艾曲波帕eltrombopag在造血干细胞移植后血细胞减少中的作用

　　艾曲波帕（eltrombopag）是血小板生成素受体的小分子口服激动剂。最初用于改善慢性免疫性血小板减少症 (ITP) 中的血小板减少症，后来发现它对血小板减少症的各种其他病因以及遗传性骨髓衰竭综合征有效。最近，它已被用于同种异体造血干细胞移植（HSCT）后的血小板减少症和移植物功能不良，没有任何严重的不良事件。尽管疗效的前瞻性证据有限，但关于艾曲波帕治疗 HSCT 后血小板减少症和移植物功能不良的安全性和有效性的报道越来越多。这为进一步研究评估在这种情况下使用艾曲波帕的功效和成本效益提供了一个令人兴奋的机会。

　　艾曲波帕对严重再生障碍性贫血疗效的发现几乎是偶然的。艾曲波帕治疗复发难治性SAA疗效的 1/2 期研究最初设计以测试艾曲波帕治疗再生障碍性贫血难治性血小板减少症患者的安全性和潜在疗效。有趣的是，试验结果显示，在单药治疗下，总共有 44% 的患者对至少一种细胞谱系产生了血液学反应。

　　艾曲波帕对骨髓衰竭综合征有效的原因尚不清楚，推测是由于以下原因。c-Mpl在 CD34+ 造血干细胞和祖细胞中的表达及其刺激导致三系造血——作为干细胞刺激剂。小鼠中的 c-Mpl 基因敲除显示可减少祖细胞并诱导全血细胞减少症。重组血小板生成素在体外用于扩大培养中的造血干细胞库。骨髓衰竭最终发生在先天性巨核细胞性血小板减少症患者（c-Mpl 基因有遗传突变）。艾曲波帕的免疫调节作用通过阻止肿瘤坏死因子 (TNF) 和干扰素 (IFN-) 的释放，增加 T 调节细胞的数量和增加转化生长因子 (TGF) 的分泌。超越 IFN-对 c-Mpl 受体的抑制作用，从而延迟巨噬细胞活化并抑制 SAA 中树突状细胞的成熟。

　　艾曲波帕还通过其作为铁螯合剂的作用以及细胞内铁动员为复发难治性输血依赖性骨髓衰竭患者提供额外的益处。艾曲波帕在非移植合格 SAA 中与常规 IST 联合进行了一线研究。当所有三种药物同时使用时，总体反应率为 94% ，这导致 FDA 在 2018 年批准艾曲波帕与标准免疫抑制治疗一起用于 SAA 的一线治疗。

　　艾曲波帕对造血干细胞增殖和分化的刺激导致人们担心它会诱导 SAA 患者的克隆进化。在一些报告中，这种担忧在早期出现（6 个月内）细胞遗传学异常时更加突出。Winkler等人最近对两项试验的数据进行了审查。艾曲波帕在难治性 SAA 中的应用揭示了 19% 的患者的克隆进化，主要是在开始使用艾曲波帕后的 6 个月内。他们得出的结论是，在一部分 SAA 患者中开始使用艾曲波帕后，细胞遗传学的快速进化令人担忧，因为它可能会促进休眠的、预先存在的异常核型克隆的扩增，尽管骨髓癌基因的突变等位基因部分没有增加 。艾曲波帕在增加再生障碍性贫血转化为髓系恶性肿瘤风险中的作用只能通过前瞻性随机试验来解决。多中心随机对照研究由欧洲血液和骨髓移植组织 (EBMT) 比较马抗胸腺细胞球蛋白和环孢菌素 A 与或不与艾曲波帕在SAA中的作用已完成应计，并将提供有关预先使用艾曲波帕的疗效和不良反应的更明确信息SAA 中的 IST。艾曲波帕在改善再生障碍性贫血中的血细胞减少方面的功效，其中骨髓是低细胞的，导致它被尝试用于治疗 HSCT 后的血细胞减少。对再生障碍性贫血机制的回顾可能有助于了解艾曲波帕改善移植后血细胞减少的可能途径。更多购买详情可咨询下方微信。