仿制药伊马替尼(imatinib)治疗CML的有效性

　　自引入伊马替尼（imatinib）以来，慢性粒细胞白血病 (CML) 的管理发生了很大变化。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是 CML 治疗的中流砥柱；然而，TKI 的高经济负担可能会给患者和医疗保健系统带来问题。仿制药出现后，许多国家的报销政策发生了变化，仿制药为CML患者提供了另一种治疗选择。发表了许多关于在 CML 患者中使用仿制药的论文，但在疗效和安全性方面的结果相互矛盾。在本文中，我们系统回顾了当前关于通用伊马替尼（imatinib）在 CML 中使用的文献，并评估了 36 篇论文。仿制药伊马替尼的体外和体内研究在生物等效性和生物利用度方面显示出与品牌伊马替尼相当的结果。在大多数研究中，仿制药在疗效和安全性方面与原始分子相当，无论是在新诊断的患者中还是在从格列卫转换后。一些仿制药研究在疗效和毒性方面显示出相互矛盾的发现，这些差异可归因于一些因素，包括不同国家使用不同的仿制药。在假设模型和现实生活中，通用伊马替尼的引入导致医疗保健成本显着降低。总之，仿制药在疗效和可接受的毒性特征方面并不逊于原始伊马替尼。尽管迄今为止全球仿制药的疗效和安全性普遍良好，但我们很可能仍需要更多时间来就仿制药的长期结果得出更明确的结论。在新诊断患者和从格列卫转换后，仿制药在疗效和安全性方面与原始分子相当。一些仿制药研究在疗效和毒性方面显示出相互矛盾的发现，这些差异可归因于一些因素，包括不同国家使用不同的仿制药。在假设模型和现实生活中，通用伊马替尼的引入导致医疗保健成本显着降低。

　　一些研究显示了关于仿制药的功效和毒性的相互矛盾的发现。在原伊马替尼下具有深度分子反应（DMR，分子反应水平优于 MR4.0）的患者中，该反应在使用仿制伊马替尼 3 个月后消失，在重新挑战原分子后达到 DMR。另一名来自印度的 CML-CP 患者在从品牌伊马替尼转换为仿制药 3 个月后检测到完全血液学反应 (CHR) 丧失。该患者在切换回品牌伊马替尼后不久也达到了 CHR，此后获得了完全细胞遗传学反应 (CCyR)。两名患者都接受了通用伊马替尼（由印度 Cipla 制造）。

　　六项研究评估了从原始伊马替尼转换后仿制药的疗效，而另外 7 项研究在前期设置中比较了格列卫与仿制药。此外，4 项研究报告了仿制药的一线和后续使用的结合。所有研究均根据欧洲白血病网络的建议评估治疗反应；然而，1 项研究仅根据血液学反应水平评估了患者，作者宣布结果在疗效和安全性方面都支持原始伊马替尼。

　　从安全性的角度来看，虽然没有进行统计分析，但 2 项研究报告了在改用通用伊马替尼治疗后显着恶化的不良事件 (AE)，这些不良事件大多被归类为轻度或中度。另外两项研究表明，在从原始分子转换后出现的仿制药毒性显着恶化。这些 AE 大部分是恶心、腹泻、水肿、肌肉痉挛和疲劳，但在两项研究中，由于胃肠道毒性，只有少数患者转回品牌伊马替尼。另一方面，最近发表的一项研究显示，在改用仿制药后，肌肉痉挛、水肿、疲劳和腹泻得到显着改善。其他研究表明，原始分子和仿制药在安全性方面的结果相当。

　　在我们中心，我们回顾性地评估了 145 名 CML-CP 患者，其中 65 名在整个随访期间仅接受了原始伊马替尼imatinib，而其余 80 名患者接受了仿制药。在这 80 名患者中，76 名在接受原始分子后转为通用伊马替尼，中位随访时间为 55 个月。两组中维持反应的患者百分比相当，原始组和仿制药组的累积主要分子反应 (MMR) 率相似（77% 对 75%）。在随访期间，接受原始伊马替尼的患者和接受转换的患者分别有 10 和 7 例 CCyR 患者达到了 MMR，而两个患者组中的 5 例患者均失去了反应。

　　在一项意大利回顾性研究中，作者分析了从品牌伊马替尼转向仿制药后所取得反应的可持续性。他们包括 140 名 CML 患者，其中 27% 处于 MMR 中，73% 在转换时处于 DMR 中。转换后的中位随访时间为 19 个月，84% 的患者维持了他们的反应，而 6% 的患者改善了他们的反应水平。在 10% 的病例中检测到分子波动，但除了一名患者外，没有一名患者在随访期间失去反应。转换后，20% 的 AE 病例恶化，但这些 AE 中只有 15% 被记录为 ≥3 级。由于毒性，两名患者转回品牌伊马替尼。

　　2019 年，来自 MD 安德森癌症中心的研究人员发表了一项回顾性分析，该分析由 38 名在原始分子后改用通用伊马替尼的患者组成。在仿制药伊马替尼下的中位随访时间为 19.4 个月，89% 的患者维持其分子反应水平，而分别在 8% 和 3% 的病例中检测到分子反应的改善和恶化。15 名患者 (39%) 在转换后报告了新出现或恶化的 AE。3 名患者因 AE 转回品牌伊马替尼，而另外 2 名患者开始使用第二代 TKI (2GTKI)，原因是通用伊马替尼下血清肌酐水平升高。

　　在一项对 200 名 CML-CP 患者进行的研究中，这些患者在达到稳定的 CCyR 至少 18 个月并使用至少 36 个月的原始伊马替尼后转为仿制药，在之前和期间的 12 个月内进行了 3 次聚合酶链反应结果的中位数转换后20个月分别用于疗效评价。转换前3次聚合酶链反应结果的中位数为0.4 × 10-4，转换为仿制药后显着降低至0.1 × 10-4 (P= .003)。仿制药的持续、改善和恶化的分子反应率分别为 69%、25.5% 和 5.5%。有趣的是，在仿制药伊马替尼治疗下，任何级别的 AE 发生率为 54.5%，而在品牌伊马替尼治疗下为 85%。此外，品牌伊马替尼和仿制药的 3 至 4 级毒性发生率分别为 8% 和 3.5%。使用仿制药伊马替尼后，疲劳、肌肉痉挛、肌痛、水肿、腹泻和皮疹显着降低，只有 3 名患者因不耐受而转回品牌伊马替尼。这些发现有 2 种可能的解释：首先，长期仿制药使用带来更好的耐受性；其次，但更重要的是，由于直接从医生而非患者那里提取毒性数据，可能低估了 AE。

　　新诊断患者中的通用伊马替尼

　　我们对 62 名新发 CML-CP 患者的品牌和仿制药伊马替尼的疗效和耐受性进行了研究。36 名患者接受了原始伊马替尼治疗，而 26 名患者接受了仿制药治疗。6 个月时的 CCyR 和 MMR 率在各组之间具有可比性。此外，两组患者因耐药性转为 2GTKI 和因毒性减少伊马替尼剂量的百分比相似。

　　支持先前的研究结果，在一项由 255 名接受一线通用伊马替尼的伊朗 CML 患者组成的研究中，TKI 治疗 3、6 和 12 个月的 MMR 率分别为 15.38%、25.18% 和 44.1%，而 7 年的概率OS 的报告为 94.3%。

　　在 Dou 等人的研究中，研究人员回顾性地评估了 442 名在一线环境中接受品牌（n = 206）或通用（n = 236）伊马替尼的 CML-CP 患者。来自品牌和仿制药伊马替尼组的 31 名 (15%) 和 34 名 (14.4%) 患者分别经历了治疗失败并转用 2GTKI。各组之间的累积 CCyR、MMR 和 DMR 率具有可比性。血液学和非血液学分级≥3 AE 在两组中也相似。此外，4 年 FFS、PFS 和 OS 的概率也显示接受原始分子和仿制药的患者之间没有显着差异。

　　Phukan 等人最近发表了 76 名 CML-CP 患者使用前期通用伊马替尼的结果。这项前瞻性研究显示，3 个月时 EMR 率为 64.5%，6 个月时 CCyR 和 MMR 率分别为 65% 和 68%。12 个月时的 MMR 率为 44%，毒性可控。

　　通用伊马替尼（imatinib）作为前期和后续治疗线

　　Ćojbašić 等人提供了 43 名接受通用伊马替尼作为一线治疗的患者的数据，其中 40 名患者从原始伊马替尼转换。在切换病例中，切换时分别有 95% 和 87.5% 的患者处于 CCyR 和 MMR 中。一线仿制药组和转换患者的中位随访时间分别为 28.1 个月和 43.8 个月。在 TKI 治疗 6 个月和 12 个月接受前期仿制药的患者的 CCyR 率分别为 67.4% 和 76.7%，43 名患者中有 25 名（58.1%）在 12 个月时达到了 MMR。在使用仿制伊马替尼 24 个月后，在转换的病例中，维持、达到和失去 MMR 的患者百分比分别为 72.5%、12.5% 和 15%。累积 MMR 率没有显着差异，P= .053、P= .097 和P= .151，分别）。转换患者的估计 10 年 OS、PFS 和 EFS 率分别为 93.8%、97.1% 和 41.2%，而在一线通用治疗病例中这些参数的 5 年估计为 86.1%、89.8%、和 48.8%。尽管招募的患者数量较少，但其他通用伊马替尼研究报告了类似的疗效结果。

　　大多数研究没有专门研究依从性和持久性的主题，只有 2 项研究在接受通用伊马替尼的 CML 患者中评估这些概念。Klil-Drori 等人在加拿大进行了一项前瞻性匹配队列研究，他们为一线通用和品牌伊马替尼臂招募了 167 名 CML-CP 患者。在这项研究中，持久性被定义为在相同的 TKI 下保持至少 45 天而不转换到替代治疗。经过 3 年的随访，品牌伊马替尼的持续率为 88.2%，而仿制药组为 72.8%（P= .03)。这种不持久性的主要原因主要与胃肠道 AE 导致的不耐受有关，这导致与接受原始伊马替尼的患者相比，在通用组中切换到其他 TKI 的可能性高出两倍。

　　然而，Cole 等人报告了相互矛盾的结果。他们设计了一项回顾性数据库研究，招募了 119 名接受一线仿制药的患者和 737 名接受一线品牌伊马替尼的患者。作者将依从性定义为患者在 180 天的随访期间接受 TKI 的天数百分比。对两组的持久性进行了评估，并将其定义为定期使用 TKI 超过 30 天和 60 天且没有间隔的患者百分比。在 6 个月的随访后，仿制药组的依从率高于品牌伊马替尼组（89% 对 81%，P没有给出值）。持续性在 2 个独立的部分进行评估，即不使用 TKI 治疗≥30 天和≥60 天，与接受原始伊马替尼的患者相比，使用通用伊马替尼的患者的持续率也略高。作者得出结论，这些结果很可能是因为通用伊马替尼的成本较低。

　　从一般的角度来看，在几乎所有研究中，仿制药和原研伊马替尼的疗效和安全性相似。鉴于这些结果，可以说仿制药在功效方面似乎不劣于原始分子，且毒性通常可控。另一方面，不同国家有不同的仿制药，而且在某些国家有不止一种仿制药。因此，虽然很少观察到，但至少有 1 个原因可能是因为这些不同的仿制药之间的差异。

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