阿帕他胺(apalutamide)治疗的CRPC患者中AR-LBD突变的类型

　　雄激素受体 (AR) 配体结合结构域 (LBD) 的突变，例如 F877L 和 T878A，与对下一代 AR 导向疗法的耐药性有关。ARN-509-001 是一项 I/II 期研究，旨在评估阿帕他胺（apalutamide）在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 中的活性。在这里，我们评估了阿帕他胺治疗的 CRPC 患者中 11 种相关 AR-LBD 突变的类型和频率。

　　患者和方法

　　在 ARN-509-001 试验中，在基线和疾病进展时评估了来自非转移性 CRPC (nmCRPC) 和转移性 CRPC (mCRPC) 之前或之后醋酸阿比特龙和泼尼松 (AAP) 治疗（≥6 个月的暴露）男性的血液样本.使用称为 BEAMing（珠子、乳化、扩增和磁性）（Sysmex Inostics' GmbH）的基于数字聚合酶链反应的方法在循环肿瘤 DNA 中检测到突变。

　　结果

　　在总共 97 名患者中，51 名患有 nmCRPC，25 名患有 AAP 初治 mCRPC，21 名患有 AAP 后 mCRPC。93 例可评估基线突变分析，93 例中的 82 例可在进展时进行突变分析。基线时检测到的 AR 突变的总频率为 7/93 (7.5%)，进展时为 6/82 (7.3%)。82 名 (3.7%) mCRPC 患者中有 3 名（2 名 AAP 初治和 1 名 AAP 后）在阿帕他胺治疗期间获得了ARF877L。在基线时，93 名 (3.2%) AAP 后患者中有 3 名 (3.2%) 可检测到ART878A，在阿帕他胺治疗后 1 名继续阿帕他胺治疗 12 个月的患者失去了 AR T878A。

　　结论

　　使用敏感的 BEAMing 分析在基线 (7.5%) 和进展 (7.3%) 检测到的突变的总体频率很低，这表明基于该分析，F877L 和 T878A 等 AR-LBD 突变不是新发的常见贡献者或获得对阿帕他胺（apalutamide）的耐药性。

　　针对 AR 信号通路的药物所带来的生存益处已经改变了 mCRPC 的管理。然而，三分之一的患者对第二代 AR 靶向治疗没有反应，而最初有反应的大多数患者将对这些药物产生耐药性。由于无法确定最有可能对特定 AR 靶向药物有反应（或无反应）的患者，这些患者的最佳治疗方法以及如何最好地对可用的延长寿命疗法进行排序尚未确定。这表明需要预测性分子生物标志物来更好地为治疗选择提供信息。在这里，我们报告了使用 BEAMing 测定法对来自 3 个不同队列（nm、转移性 AAP-naïve 和转移性 AAP 后）的阿帕他胺（apalutamide） II 期研究样本的 ctDNA 测序结果。选择该检测是因为其灵敏度高于其他人使用的 AR 外显子 8 测序方法。

　　总体而言，我们测试了源自 5 个密码子中 11 个可能的氨基酸改变的 5 个突变，其中包括：F877L（n = 5）、T878A（n = 4） 、W742C (n = 1)、V716M (n = 1) 和 H875Y (n = 2)。最常见（发生在不止一名受试者中）是ARF877L 和AR T878A，在实验室模型和临床中与对恩杂鲁胺和阿帕他胺（apalutamide）耐药相关的 LBD 突变和阿比特龙 (ART878A) 。

　　在暴露于阿帕他胺（apalutamide）后，mCRPC 队列中ARF877L 突变的频率（即每个基因组当量的突变 AR 的拷贝数）增加，这表明预先存在的克隆可能通过治疗进行阳性选择。基线时有ARF877L 突变的 2 名患者在接受阿帕他胺治疗后 12 周 PSA 下降 > 50%。值得注意的是，两者在基线时的突变频率相对较低（<0.05%），在进展时增加。另一名未接受 AAP 的 mCRPC 患者继续研究 24.9 个月，并在进展时获得了ARF877L 突变（突变频率，0.72%），这表明可能存在继发性耐药机制。增强现实在基线时，在任何 AAP 后 mCRPC 患者中均未检测到 F877L。一名 AAP 后患者在使用 apalutamide 进展时获得了ARF877L 突变；然而，该患者的突变频率较低（0.04%），并且仅进行了 3.4 个月的研究，PSA 升高，这可能表明在先前 AAP 暴露的情况下，除了发展ARF877L 之外，还有一种耐药方法。

　　我们研究中所有携带ART878A 突变的患者都在 mCRPC 后 AAP 队列中，这与最近的分析结果一致，表明 AR T878A 与对阿比特龙的耐药性相关并且与先前研究中报道的患病率一致，而在 nmCRPC 患者或 AAP-naïve mCRPC 队列中从未检测到AR T878A。其中一名在进展时失去ART878A 突变的患者最初有 PSA 升高，但随后经历了强劲的 PSA 下降，并接受了 12 个月的治疗，直到由于 PSA、放射学和临床进展而停止治疗。的减少或损失在接受阿帕他胺治疗的 3 名 AAP 后患者中有 2 名观察到ART878A 突变表明了 3 种可能性：阿帕他胺可能选择性地抑制了具有该突变的克隆并恢复了对 AR 定向治疗的敏感性；阿比特龙的停药可能消除了在阿比特龙治疗期间促使这种 AR 突变出现的进化选择压力；或停药可能已经消除了孕酮的选择性优势以及内源性类固醇的可用性。

　　尽管ARF877L 以前与对阿帕他胺（apalutamide）和 enzalutamide 的耐药性相关，但在我们的研究中接受 apalutamide 治疗的 CRPC 患者的ARF877L 突变的从头获得率较低 [82 名患者中的 3 名 (4%)]，即使使用灵敏的 BEAMing 方法。毫不奇怪，在之前未接触过第二代 AR 拮抗剂的患者中，ARF877L 在基线时的检测频率较低 [93 例中的 2 例 (2%)]，并且这些突变的存在并不排除使用阿帕他胺的 PSA 下降。进展时突变频率的增加确实表明ARF877L 突变可能导致阿帕他胺（apalutamide）耐药，尽管在本研究中这些突变在阿帕他胺治疗进展的患者中的频率很低。

　　在 2 名 AAP 后患者中使用阿帕他胺（apalutamide）二线治疗导致治疗期间先前存在的ART878A 突变减少或消失。鉴于ARF877L 和ART878A 突变的频率较低，它们不太可能在 CRPC 患者对阿帕他胺的原发性或获得性耐药机制中起主导作用。

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