赛尔帕替尼(LOXO-292)在RET融合阳性乳腺癌患者中的完全反应

　　在<10%的甲状腺乳头状癌和1%-2%的非小细胞肺癌中报告了激活RET基因融合。在一项大规模基因组分析研究中，9,693 名乳腺癌患者中只有 16 名（0.17%）发现了RET基因融合。赛尔帕替尼（LOXO-292) 是一种高选择性和强效的 CNS 穿透性 RET 抑制剂，在具有多种RET改变在正在进行的注册 LIBRETTO-001 研究中。这些结果导致美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET突变甲状腺髓样和RET融合阳性甲状腺癌。11在这里，我们描述了在 LIBRETTO-001 中使用赛尔帕替尼（LOXO-292) 治疗的首例RET融合阳性乳腺癌患者。

　　案例报告

　　一名 46 岁的绝经前日本女性在第 0 天因正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描 (PET-CT) 成像发现右腋窝、右颈部和纵隔淋巴结肿大。超声成像发现低回声右胸结节；第 13 天在既往医院进行的右侧腋窝淋巴结细针抽吸活检显示具有局灶性微乳头模式的浸润性癌。使用 Allred 评分评估雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PgR) 的免疫染色，Allred 评分为阳性（比例评分 [PS] 1 (< 1%)，强度评分 [IS] 2）和阴性（PS 0，IS 0），分别。12,13肿瘤为人表皮生长因子 2 (HER2) 阴性（免疫组织化学 [IHC] 0）。鉴于这些结果，她被诊断出患有IV期乳腺癌。

　　使用 FoundationOne Companion Diagnostic panel（Foundation Medicine，Cambridge，MA）对右侧腋窝淋巴结样本进行靶向二代测序 (NGS) 分析。在第 58 天报告了 NGS 的结果，NGS 鉴定了CCDC6-RET融合（C1；R12），没有其他已知的导致人类乳腺肿瘤发生的基因组改变，包括BRCA1或BRCA2中没有。CTNNB1M739I、KELR14H、METL211W 和MTORR2110Q 在患者的肿瘤中被检测为具有未知意义的变体。根据当地护理标准指南，她从第 14 天到第 91 天接受了他莫昔芬加戈舍瑞林的治疗，但由于右乳进展和左下肺发现新病变而停止治疗。右侧乳腺肿瘤重新活检显示以下结果：ER Allred 评分 2（PS 1 [< 1%]，IS 1），PgR Allred 评分 2（PS 1，IS 1），HER2 IHC 2+，HER2 荧光原位杂交阴性 (HER2/HER2/CEP(着丝粒)17 = 0.9)，在肿瘤浸润免疫细胞上的程序性死亡配体 1 (SP142) 表达为 1%-4%。第 126 天，在 LIBRETTO-001 研究中，她在提供患者书面知情同意书以发布信息和图像后，开始使用赛尔帕替尼（LOXO-292) 治疗，剂量为 160 mg，每天两次。她经历了快速的临床改善，右乳房和颈部疼痛和红斑得到解决。癌胚抗原水平迅速下降和第 147 天的螺旋 CT 成像显示，使用 RECIST 1.1 版 (RECIST 1.1) 得到部分缓解（整体肿瘤减少 -30%），右侧多发肿块、腋窝、颈部和纵隔淋巴结肿大，左侧肺转移；在第 231 天重复的后续 CT 扫描显示使用 RECIST 1.1 获得了完全的肿瘤反应（图。在撰写本文时，她仍处于完全缓解状态并接受治疗超过 300 天，所有不良事件均为 1-2 级（皮肤干燥、口干、体重增加、转氨酶和血胆红素升高）。大多数不良事件通过医疗管理恢复到基线，并且不需要中断或修改剂量。

　　赛尔帕替尼（LOXO-292) 是一种一流的选择性 RET 抑制剂，最近获得美国 FDA 批准，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期或转移性RET改变的甲状腺癌。9-11然而，对于RET融合阳性乳腺癌患者，护理标准目前仅限于激素治疗、化疗和基于激素受体和 HER2 状态的抗 HER2 靶向治疗。

　　索拉非尼和凡德他尼是对 RET 具有临床前抑制活性的多激酶抑制剂，已被用于治疗未选择的乳腺癌患者，但观察到的临床活性很小。一名NCOA4-RET阳性乳腺癌患者对多激酶抑制剂卡博替尼联合曲妥珠单抗和依西美坦有部分反应，尽管卡博替尼的剂量因毒性而降低，总治疗时间较短，并且每种药剂的整体抗肿瘤活性尚不清楚。此外，尽管卡博替尼具有针对 RET 的临床前抑制活性，但其对其他激酶（例如，VEGFR2）的更强抑制可能是其临床活性的原因。相比之下，在目前的案例中，高选择性和强效的 RET 抑制剂赛尔帕替尼（LOXO-292) 在RET融合阳性乳腺癌患者中表现出持久的单药反应。

　　据我们所知，这是乳腺癌患者对选择性RET靶向治疗具有完全和持续反应的第一份报告，并增加了可能受益于选择性 RET 抑制的RET融合阳性肿瘤类型的多样性。LIBRETTO-001继续招募RET融合阳性实体瘤患者，包括乳腺癌。此外，应考虑对难治性乳腺癌患者进行广泛的基因组分析，以确定潜在的可行改变，例如RET基因融合。有必要继续表征乳腺癌和其他实体瘤中RET融合的总体频率。微信扫描下方二维码了解更多：