来那度胺/雷利度胺在复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效

　　随机、多中心、开放标签、2/3 期试验，研究来那度胺/雷利度胺与研究者选择 (IC) 治疗复发/难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。

　　实验设计：

　　接受≥2 次先前治疗的 DLBCL 患者按 DLBCL 亚型 [生发中心 B 细胞 (GCB) 与非 GCB；通过免疫组织化学 (IHC) 确定]，然后以 1:1 的比例随机分配至来那度胺（25 mg/天，21 天，28 天一个周期）或 IC（吉西他滨、利妥昔单抗、依托泊苷或奥沙利铂）。对于经放射学证实为进展性疾病的 IC 治疗患者，允许交叉使用来那度胺。主要终点是总体反应率（ORR）。使用基因表达谱 (GEP) 的无进展生存期 (PFS)、总生存期和亚型分析 [GCB 与活化 B 细胞 (ABC)] 是探索性终点。

　　结果：

　　1 期：102 名 DLBCL 患者（通过 IHC：非 GCB，n= 54；GCB，n= 48）接受了≥1 剂来那度胺或 IC。来那度胺与 IC 相比，血液学治疗出现的不良事件分别包括中性粒细胞减少（42.6%；36.4%）、贫血（33.3%；47.3%）、血小板减少（24.1%；43.6%）和白细胞减少（5.6%；12.7%）。总体而言，来那度胺治疗的患者的 ORR 为 27.5%，而 IC 中的 ORR 为 11.8%（无论 IHC 定义的 DLBCL 亚型如何，ORR 相似）。接受来那度胺的患者（13.6 周）与 IC（7.9 周；P= 0.041）相比，中位 PFS 增加，非 GCB 患者（分别为 15.1 周和 7.1 周；P= 0.021）与 GCB（10.1 对. 分别为 9.0 周；P= 0.550）。

　　结论：

　　来那度胺/雷利度胺单药治疗 DLBCL 患者的临床益处在非 GCB 亚型中更为明显。探索性分析表明，这种优先益处在 GEP 定义的 ABC 人群中更为明显，表明需要使用 GEP 亚型对 DLBCL 中的来那度胺进行更多研究。

　　在 DLC-001 中，与 IC 相比，来那度胺/雷利度胺治疗在接受过大量治疗的 DLBCL 患者中具有更高的 ORR 和更长的 PFS。当使用 IHC 进行分析时，非 GCB 人群受益于来那度胺单药治疗，并实现了 28.6% 的 ORR，而 IC 为 11.5%。然而，使用 GEP 进行的探索性分析显示，与 IC 相比（ORR 分别为 45.5% 和 18.8%），来那度胺治疗后的获益更明显，这与 ABC 患者的更长 PFS 和 OS 相关，并支持进一步研究 GEP 指导的 DLBCL 患者治疗.检查 MYC/BCL-2 阳性患者的来那度胺反应的其他探索性调查显示，与非双表达患者相比，ORR 相似（分别为 33.3% 和 33.3%）。MYD88、CD79A、CD79B、CARD11和TNFAIP3，小样本量需要在更大的患者群体中进行额外的研究，因为这些突变相对于起源细胞的背景是产生生物学的重要因素。

　　换用来那度胺/雷利度胺的患者的 ORR 适中，这可能来自于接受过大量治疗但在额外治疗后进展的患者；尽管如此，在来那度胺交叉患者（32.7 周）与非交叉患者（10.1 周）相比，观察到 OS 增加。尽管在本研究中使用 IC 作为控制臂可能被认为是一种限制（特别是在 IC 方案的背景下，包括在以前的治疗线中使用的药物），并且患者人数很少，但这些结果是有希望的和有保证的进一步的调查。该研究的结果与之前的研究一致，包括一项 2 期研究，该研究研究了 DLBCL 患者的来那度胺单药治疗，报告的 ORR 为 28%，具有相似的 AE 特征。最近的另一项 2 期试验表明，当与抗 CD20 抗体 obinutuzumab 联合使用时，来那度胺对复发/难治性 DLBCL 也有效，ORR 为 35.2%，CR/Cru 率为 16.9%，中位 OS 为 10.6 个月。

　　IHC 定义的非 GCB 仍然是一个异质的 NHL 人群，因为经典的 IHC 方法无法将 ABC 与其他未分类的非 GCB 亚型区分开来。在预测患者对 R-CHOP 治疗的反应方面，GEP 比 IHC 更准确。在这项研究中，在非 GCB 与 ABC 中观察到来那度胺治疗反应的明显差异，支持在 DLBCL 亚型分析中使用 GEP 方法而不是 IHC。由于设备和成本的可及性有限，GEP 的使用可能会受到限制。然而，正在开发新技术，利用更容易获得的 FFPE 组织样本，并以速度和高精度产生稳健、一致的结果。20 基因 Lymph2Cx 表达测定利用 FFPE 组织，并已证明与先前公布的 DLBCL 亚型测定方法的一致性 > 95%，以及适用于大型患者群组。

　　与 GCB 人群相比，非 GCB/ABC DLBCL 患者对标准化疗方案的反应降低，预后不良。临床试验表明，来那度胺/雷利度胺、硼替佐米和依鲁替尼等药物的亚型具有优先活性，支持开发对高危人群有效的个性化疗法的需求。在一项对接受来那度胺单药治疗的复发/难治性 DLBCL 患者（N= 40）的回顾性分析中，非 GCB 患者的 ORR 和 OS 更有利，与 GCB 相比 PFS 显着延长（分别为 6.2 个月和 1.7 个月；）。在最近发表的第二篇回顾性分析中，对 123 名复发/难治性 DLBCL 患者进行了中位随访 4.5 年，与 GCB 相比，来那度胺治疗与非 GCB 人群显着更高的缓解率相关（CR：32% vs. 0；PR：分别为 33% 和 3%；两者的P< 0.001）。在非 GCB 人群中，来那度胺的中位 PFS 也更长（GCB 为 37 个月对 30 个月；）。蛋白酶体抑制剂硼替佐米与 DA-EPOCH（剂量调整后的依托泊苷、长春新碱、多柔比星、环磷酰胺和强的松）联合显示显着更高的 ORR（83% 对 13%；P< 0.001）和中位 OS（10.8 个月对 3.4 个月） ;P= 0.003) 在复发/难治性 ABC 与 GCB DLBCL 亚群 (N= 49)中。在一项 2 期试验 (N= 70) 中，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂依鲁替尼在复发/难治性 ABC DLBCL 患者中的 ORR 高于 GCB（分别为 40% 和 5.3%），PFS 分别为 2.5 和 1.3 个月。

　　临床前研究表明来那度胺/雷利度胺可调节 CRL4CRBNE3 连接酶活性，导致 Aiolos 和 Ikaros 泛素化和随后的蛋白酶体降解，导致 ABC-DLCBL 细胞系增殖减少和免疫细胞如 T 细胞和自然杀伤细胞活化。然而，在这项研究中，对肿瘤活检中 Aiolos 和 CRBN 水平的研究揭示了每种蛋白质的一系列表达，更重要的是，表达与对来那度胺治疗的反应之间缺乏相关性。

　　来那度胺/雷利度胺在 ROBUST ( NCT02285062) 3 期试验中作为一线治疗进一步研究，该试验将评估来那度胺加 R-CHOP (R2-CHOP) 与安慰剂加 R-CHOP 在初治中的疗效和安全性通过 GEP 亚型分析确定的 ABC DLBCL。DLC-001 结果表明 GEP 的 DLBCL 亚型可能有助于患者选择，ROBUST 试验可以为这种方法提供进一步的证据。此外，3 期 REMARC (NCT01122472) 试验评估了来那度胺维持治疗与安慰剂相比，对接受 R-CHOP 治疗的老年 DLBCL 患者有反应，最近报道了 2 年来那度胺维持治疗与安慰剂相比改善了 PFS。

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