瑞复美/来那度胺作为轻链沉积病所致肾损害的有益治疗选择

　　轻链沉积病 (LCDD) 是一种罕见的全身性疾病，由免疫球蛋白轻链沉积引起，常导致与肾病综合征或无症状蛋白尿相关的肾功能损害。B 细胞肿瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴组织增生性疾病，是 LCDD 中众所周知的潜在疾病。已经报道了一些化疗方案，但基于证据的 LCDD 治疗和管理尚未确定。我们在此报告了三例接受瑞复美/来那度胺为基础的治疗的 LCDD 病例，导致血液学反应伴随着蛋白尿的显着减少和肾功能的改善。对于 LCDD 引起的肾功能损害，我们推荐以来那度胺为基础的治疗。

　　LCDD 是一种罕见的全身性疾病，与由单克隆轻链沉积引起的肾脏、心脏、肺部、肝脏和胃肠道受累有关。单克隆免疫球蛋白沉积病 (MIDD) 的特征是单克隆免疫球蛋白分子在肾脏 GBM 和 TBM 中的沉积，是由沉积物组成定义的三种类型之一：LCDD、轻链和重链沉积病和重链沉积病。具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病 (MGRS) 最早由国际肾脏单克隆丙种球蛋白病研究小组描述，定义为由潜在 B 细胞或浆细胞克隆产生的单克隆免疫球蛋白沉积（最常见的是 IgG3κ）引起的肾功能损害。一种类型的 MGRS 的特征是 MIDD 中无组织的电致密颗粒沉积物，这导致肾损伤的增殖或膜增殖模式。

　　LCDD 的组织学特征是结节性肾小球硬化、GBM 和/或 TBM 增厚或系膜基质增加。此外，约 50% 的肾病患者和 25% 的非肾病患者发现结节性肾小球硬化。免疫荧光和电子显微镜可以显示单克隆轻链在肾小球毛细血管和结节以及鲍曼氏囊和 TBM 上的线性沉积，导致细胞增殖和激活负责胶原蛋白和生腱蛋白产生的特定基因。此外，电子显微镜在临床上可用于显示系膜中的颗粒状电子致密沉积物，以及 LCDD 中的所有肾基底膜。在 Sayed 等人的一项研究中，诊断 LCDD 的中位年龄为 56 岁（范围为 29-78 岁），男女比例为 2.3:1 。在同一项研究中，诊断为 LCDD 后的中位肾生存期为 5.4 年，中位估计患者生存期为 14.0 年。此外，据报道，一些患者通过肾移植获得了长期生存，但肾移植后 LCDD 经常复发。还需要治疗由 LCDD 引起的肾功能衰竭和肾移植后复发的 LCDD 。

　　瑞复美/来那度胺是一种免疫调节药物，已被证明可改善新诊断、既往治疗或难治性 MM 患者的预后。瑞复美/来那度胺已显示可诱导 MM 细胞凋亡并抑制血管生成并阻断 MM 细胞与骨髓基质细胞的结合。此外，E3 连接酶蛋白 cereblon 已被确定为来那度胺的治疗上重要的分子靶点。瑞复美/来那度胺可刺激 MM 细胞的 T 细胞和自然杀伤细胞，这些细胞通过NF-κB 通路。_已显示肾小球系膜细胞与单克隆轻链的相互作用可激活细胞因子，例如 TGF-β 和 VEGF，并结合高产量的基质和细胞外基质蛋白，这些蛋白构成 LCDD 中的肾小球病变。有趣的是，来那度胺还被证明可以下调活化的单核细胞产生的细胞因子，包括 TGF-β，同时上调 IL-2 和干扰素-γ 的产生，从而促进 T 细胞和自然杀伤细胞的活化。没有前瞻性试验来指导 MM 或 MGUS 对 LCDD 的循证治疗；然而，已经报道了几种 LCDD 的治疗方法，例如化学疗法和 ASCT 的 HDM。已经在 LCDD 患者中尝试了基于硼替佐米的治疗，但反应各不相同，据报道，硼替佐米治疗后单克隆轻链的减少可通过抑制肾小球硬化的进展而改善肾功能，并得到组织学证实。然而，在本研究的案例 1 中，初始基于硼替佐米的治疗对肾功能损害缺乏足够的效果，而基于瑞复美/来那度胺的治疗导致显着改善，表明来那度胺对 MGUS 的硼替佐米难治性 LCDD 的临床益处。

　　在我们对报道的文献的探索中，我们确定了其他四例瑞复美/来那度胺对 LCDD 引起的各种器官疾病的有益作用。据报道，在接受美法仑、泼尼松和来那度胺化疗的 LCDD 患者中出现了非常罕见的严重缺血性胆管炎病例，获得了延长的部分血液学反应。一些研究人员还报告了来那度胺对 LCDD 的影响。已向肾功能不同程度的骨髓瘤患者施用减量的来那度胺，而没有明显的毒性。在本研究的病例 1 和病例 2 中，低剂量来那度胺治疗显着改善了 LCDD 引起的肾功能损害。据报道，一名接受 HDM 后进行 ASCT 的 LCDD 患者表现出良好的部分反应，随后 LCDD 引起的心脏和肾功能障碍得到改善。然而，HDT 对肾功能不全患者的毒性是常见且严重的；在这种情况下，应减少美法仑的剂量。在本研究的案例 3 中，使用 140 mg/m2的减毒剂量美法仑以降低毒性。尽管对长期安全性存在担忧，但对所有 MM 患者仍可给予来那度胺长期维持治疗（每天 10 mg，在每个 28 天周期的第 1 天至第 21 天），因为总体生存获益已得到广泛证实。我们的案例 3 表明，在 HDM 后使用来那度胺维持治疗，然后进行 ASCT，可能是 LCDD 的安全且有益的选择。

　　在本研究中，基于瑞复美/来那度胺的治疗显示出快速的血液学反应，充分改善受损的肾功能和蛋白尿，并降低 LCDD 患者的单克隆轻链水平。我们相信以来那度胺为基础的治疗可能是治疗 LCDD 的有效选择。

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