依鲁替尼Ibrutinib相关AF的发生率和机制情况

　　AF是最常见的持续性心律失常，影响 1.5% 至 2% 的普通人群，这种患病率在 80 岁时增加到 10%。除了衰老之外，一些心血管和非心血管疾病也易患 AF。鉴于癌症发病率随着年龄的增长而增加，并且癌症患者同时存在其他易患 AF 的疾病，癌症与 AF 之间的关联已被更频繁地注意到。许多抗肿瘤药物包括蒽环类、吉西他滨、顺铂、美法仑和白细胞介素 2与 AF 相关，原因有多种，例如直接的细胞毒性作用、发展为心肌病、瓣膜性心脏病、自主神经失衡或电解质异常。然而，接受长期依鲁替尼（Ibrutinib）治疗的患者新发 AF的发生率高于普通人群和其他化疗药物.

　　在导致依鲁替尼获批的初始随机对照试验中，AF 的发生率约为 4% 至 6%。然而，在最近的一项 II 期试验（针对慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤特殊病例的 PCI-32765 ；NCT01500733）中，16% 的患者在 28 个月时发生 AF。这种较高的发病率可能是由于随访时间较长。

　　我们根据项研究6、8、9、10、11、12、19、20、21、22、23、24、25、26、在 18.32 个月的中位随访期间，2,166 名患者中，190 名（根据样本量加权调整发病率的 8.15%）发展为 AF。伊布替尼相关 AF 的发生率为每 100 人年 5.77 例，这显着高于先前报告的伊布替尼治疗发生率和与一般成人人群相比的发生率。在鹿特丹研究中，在 7,983 名 60 至 64 岁的社区居民中，在平均 6.9 年的时间里接受了两次心电图筛查，AF 的发生率为 0.55（95% CI：0.42 至 0.71）/100人年。在 Framingham 研究中，65 至 74 岁男性的 AF 发病率为每 100 人年 1.8 例，而 65 至 74 岁的女性中为每 100 人年 1.0 例。

　　除了对心脏 BTK 的靶向抑制作用外，依鲁替尼对 Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC) 具有脱靶抑制作用。最近研究表明，BTK 和 TEC 转录本在人类心脏组织中均有表达，并且在 AF 期间它们在心房组织中的表达高于窦性心律（p < 0.05），这表明 BTK 和 TEC 在心脏应激条件下可能具有功能性作用。BTK 和 TEC 调节的途径之一是磷酸肌醇3-激酶-Akt 途径。该通路是压力条件下心脏保护的关键调节因。比勒陀利亚等人。表明，与窦性心律患者相比，接受冠状动脉搭桥术或二尖瓣手术的人心耳手术标本在 AF 患者中表现出较低的磷酸肌醇 3-Akt 活性。因此，依鲁替尼通过下调或抑制该途径增加对房性心律失常的易感性是合理的。

　　由于抑制磷酸肌醇 3-激酶和随后长期暴露于依鲁替尼后晚期钠电流的增加而增强的自律性是另一种可能涉及的致心律失常机制。这可能会导致心脏动作电位持续时间延长，从而增加对早期和延迟后除极的易感性，进而可能增加房性和室性心律失常的风险。更多详情可咨询下方微信。