依鲁替尼Ibrutinib和利妥昔单抗联合治疗的的发展性研究

　　在这项涉及 70 岁或更年轻且既往未接受过治疗的 CLL 或 SLL 且没有染色体 17p13 缺失的患者的随机试验中，依鲁替尼（Ibrutinib）-利妥昔单抗治疗在无进展生存期和总生存期方面优于氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗化学免疫治疗。与依鲁替尼-利妥昔单抗治疗相比，化学免疫疗法导致更高频率的完全缓解并使更多的患者出现 MRD 阴性。尽管如此，与化学免疫疗法相比，依鲁替尼联合利妥昔单抗的进展或死亡风险降低了 65%，死亡风险降低了 83%。两组中发生 3 级或更高级别不良事件的患者比例相似。

　　由于氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗被广泛接受为 CLL 患者的有效化学免疫治疗方案，因此与 6 个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗继以持续依鲁替尼治疗相比，观察到的无进展生存期和总生存期均有所改善。 6个月的化学免疫疗程，值得注意。先前的三项试验表明，在先前未治疗的 CLL 患者中，一种疗法优于另一种疗法的生存优势。尽管在患者中观察到无进展生存期和总生存期，但在这些终点方面，六个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗继以持续依鲁替尼治疗的优势超过了在第一次中期分析时预先设定的优势阈值氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗治疗的疗效与历史研究的预期相似或更好。由于目前在总生存期方面的优势是基于有限数量的事件，因此对本试验中患者的生存期以及骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病、继发性癌症的发生率进行长期随访和感染并发症，将很重要。

　　依鲁替尼-利妥昔单抗在高风险亚组中实现了优异的无进展生存期，包括 Rai III 或 IV 期疾病、染色体 11q22.3 缺失和未突变IGHV的患者。氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗的化学免疫疗法已被证明对IGHV突变的 CLL 患者特别有效，这个低风险亚组中大约一半的患者在开始治疗后 8 至 10 年仍处于缓解状态。对这一亚组患者进行更长时间的随访将提供更多的临床见解。

　　E1912 试验中关于依鲁替尼-利妥昔单抗治疗的安全性结果与之前基于依鲁替尼的治疗试验的结果一致。在依鲁替尼-利妥昔单抗组中，任何级别的心房颤动的风险为 7.4%。最近报道的Alliance 041202试验测试了一线依鲁替尼-利妥昔单抗治疗和依鲁替尼单药治疗，结果显示这两组65岁CLL患者的房颤发生率分别为14%和17%或以上（中位年龄，71 岁）。65 岁或以上的年龄、高血压病史和心房颤动病史是伊布替尼治疗期间发生心房颤动的危险因素，这表明，相对于参与其他试验的患者（中位年龄，67 岁）的汇总分析，E1912 试验中心脏并发症的发生率较低可能是由于患者群体更年轻（中位年龄为 58 岁）。在 E1912 试验中，仅 1 名患者观察到可能由心律失常引起的不明原因或未见证的死亡，而在 Alliance 041202 试验中接受依鲁替尼治疗的 361 名患者中有 11 名（3%）出现。在 E1912 试验中接受依鲁替尼-利妥昔单抗治疗的患者中 3 级或 4 级高血压的发生频率也低于 Alliance 041202 试验中的患者（18.8% 对 34%）。依鲁替尼-利妥昔单抗组 1.1% 的患者发生主要出血事件（均为 3 级），无致命事件。截至中期分析，在 E1912 试验中观察到 1 例非致命性心脏骤停。鉴于依鲁替尼的长期、无限期使用，我们将继续密切监测这一终点。

　　在 E1912 试验中观察到但在 Alliance 041202 试验中未观察到的以依鲁替尼为基础的治疗的总生存期较长，这是值得注意的，因为 E1912 试验中使用的化学免疫疗法比 Alliance 试验中使用的化学免疫疗法更有效。3有几个可能的因素可能导致这些发现。首先，更有效的治疗可能对合并症较少的年轻 CLL 患者的生存前景做出更大贡献，这些患者比老年患者死于无关原因的可能性更小。其次，更严重的治疗相关毒性作用，包括老年患者猝死风险增加，可能会抵消老年患者疾病相关死亡率的下降。与 E1912 试验的参与者 (1%) 相比，在 Alliance 试验中接受积极治疗的患者（7% 接受 依鲁替尼-rituximab 治疗的患者）死亡率更高，并且在非霍奇金淋巴瘤亚型研究中报告的结果支持了这一观点.

　　尽管 E1912 试验中所有接受伊布替尼治疗的患者也接受了利妥昔单抗，但利妥昔单抗与伊布替尼联合治疗的益处尚不清楚。迄今为止，在 Alliance 041202 试验中，未观察到伊布替尼单独组和伊布替尼-利妥昔单抗组之间的无进展生存期或总生存期存在差异，24这一发现与单独伊布替尼和伊布替尼的随机比较结果一致。 依鲁替尼-rituximab 在一项主要涉及复发性 CLL 患者的试验中进行。尚不清楚这些发现是否可以外推至 70 岁或更年轻的先前未治疗 CLL 的患者。

　　总之，在 70 岁或以下的既往未治疗 CLL 患者中，6 个周期的依鲁替尼-利妥昔单抗治疗联合依鲁替尼持续给药直至复发，导致无进展生存期和总生存期优于 6 个月的患者氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗的化学免疫治疗。然而，无限期使用依鲁替尼治疗与大量费用相关28和潜在的长期毒性作用，并可能增加导致耐药性的克隆选择风险。更多详情可咨询下方微信。