尼达尼布(Nintedanib)在肝纤维化动物模型中的作用

　　系统性硬化症会影响多个内脏器官，包括肝脏和肺。尼达尼布（Nintedanib）是一种被批准用于治疗与系统性硬化症相关的间质性肺病的抗纤维化药物，可能在肺外具有活性。本研究探讨了预防性和治疗性尼达尼布治疗对C57Bl/6 小鼠（老年8 周，每组n = 5）。小鼠还每天接受 nintedanib（30 或 60 mg/kg/天），持续 21 天（预防性治疗）或从第 7 天或第 14 天（治疗性治疗）。两种剂量的预防性尼达尼布治疗均显着降低了 CCL4诱导的髓过氧化物酶升高（p< 0.01)、肝脏中的肝胶原蛋白 (p< 0.001) 和白细胞介素 (IL)-6 (p< 0.01)。尼达尼布还显着减少肝坏死（p< 0.01 和p< 0.05）、炎症（p< 0.001 和p< 0.05）、纤维化（p< 0.001 和p< 0.05）和 IL-1β（p< 0.05 和p< 0.001 ）) 分别为 30 和 60 mg/kg/天。从第 7天开始，使用 30 和 60 mg/kg/天的尼达尼布治疗显着降低了 CCL4诱导的血清丙氨酸氨基转移酶（p< 0.05 和p< 0.001) 和第 14 天 (p< 0.01 和p< 0.05)。仅从第 7 天开始，尼达尼布以 60 mg/kg/天的剂量显着降低金属蛋白酶-1 组织抑制剂的增加（p< 0.001），并且无论剂量或开始，尼达尼布都完全阻断了 IL-6 和 IL-1β水平的升高治疗（p< 0.05–p< 0.001）。在该研究的预防性和治疗性治疗方案中，尼达尼布治疗有利于减轻 CCL4诱导的病理并减少肝损伤、炎症和纤维化，证明尼达尼布在肺外具有抗纤维化和抗炎活性。

　　在该研究的预防性和治疗性治疗方案中，尼达尼布（Nintedanib）治疗减弱了 CCL4诱导的病理并减少了肝损伤、炎症和纤维化。

　　在预防性环境中，血清中的 ALT 和 AST 有降低的趋势。尼达尼布（Nintedanib）治疗减少了中性粒细胞募集，降低了生化和炎症参数，表明对肝纤维化有有益作用。两种剂量的尼达尼布在探索的大多数参数上都具有相似的预防活性，但没有剂量依赖性。

　　一般来说，从第 7 天开始的尼达尼布（Nintedanib）治疗比从第 14 天开始的治疗更有效；仅在第 7 天开始治疗时，肝坏死、炎性细胞浸润和肝纤维化仅在第 7 天开始治疗时才显着减少。这可能是因为病理已经进展得太远，或者因为治疗持续时间太短而无法生效。从第 14 天开始（仅治疗 7 天）。然而，该研究并非旨在描述在不同时间点开始的治疗之间的统计学显着差异。

　　ALT/AST 结果与临床试验中的结果不同，在临床试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布（Nintedanib）治疗的肺纤维化患者中有 4.9-13.0% 的 ALT/AST 水平升高至正常范围上限的至少 3 倍（上升至 3.6%），取决于研究。在我们的小鼠模型中，尼达尼布没有增加 ALT 或 AST 血清水平。可能只有在临床试验开始前肝功能已经受损的患者，在接受尼达尼布治疗后，才容易出现 ALT 和 AST 升高。

　　与我们的研究结果相似，另一个 CCL4诱导肝纤维化的临床前模型发现，尼达尼布（Nintedanib）显着减弱了胶原蛋白积累和肝星状细胞活化，抑制了肝内炎症和血管生成。在胆碱缺乏、L-氨基酸定义、高脂饮食喂养的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，尼达尼布还显示出抗炎和抗纤维化作用。

　　CTD患者的肝脏生化变化很常见。在极少数情况下，CTD 患者可能会出现进行性肝病，包括肝纤维化。这种类型的肝脏受累通常归因于（共存的）原发性肝病（例如，脂肪肝病、病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和药物相关的肝毒性），而不是 CTD 本身。药物性肝损伤在某些 CTD 中很常见，尤其是在 RA 患者中使用甲氨蝶呤时，可能会导致进行性纤维化和肝硬化。目前的研究结果强调了尼达尼布（Nintedanib）在减少肝坏死、炎症和纤维化方面的潜力。因此，使用尼达尼布治疗包括 SSc-ILD 在内的 CTD 患者的 ILD，可能对肺以外的器官具有抗纤维化作用。

　　在研究的预防和治疗阶段，尼达尼布（Nintedanib）降低并阻断了 CCL4诱导的肝脏 IL-6 升高。在二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠模型中也获得了类似的结果，其中尼达尼布降低了肺组织中的 IL-6 浓度。抗 IL-6 抗体疗法用于治疗 RA-ILD，尽管证据存在争议，一些研究显示有益效果，其他研究发现托珠单抗治疗后 ILD 发生或恶化。有趣的是，另一种激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼已在临床前研究中显示出对肝脏的抗纤维化作用，它已被证明可增加血清 IL-6 水平以及肝脏再生。目前的研究表明尼达尼布对 IL-6 具有潜在的全身作用，表明可能需要进一步研究尼达尼布在 RA-ILD 中的作用。

　　总之，尼达尼布（Nintedanib）表现出抗纤维化和抗炎活性，在 CCL4诱导的肝纤维化实验小鼠模型中显示出治疗潜力。微信扫描下方二维码了解更多：