卡博替尼Cabozantinib临床试验的药代动力学数据

　　卡博替尼（Cabozantinib）有两种剂型：一种胶囊剂型（Cometriq [Exelixis, South San Francisco, CA]，有 20 和 80 毫克两种），被许可用于进行性转移性 MTC 和一种片剂剂型（Cabometyx [Exelixis, 南旧金山，CA ]，有 20、40 和 60 毫克），已获准用于 RCC。这两种制剂不是生物等效的，因此不能互换。在等效剂量下，片剂的最大血浆浓度 (Cmax) 比胶囊剂高 19%，但两种制剂的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 相似。在这篇侧重于 RCC 适应症的综述中，我们将讨论主要通过片剂配方获得的数据。

　　卡博替尼片剂的血浆终末半衰期较长，约为 99 小时（在健康志愿者和 RCC 患者中）。与肾功能正常的人相比，中度或轻度肾功能不全患者的卡博替尼 60 mg 胶囊的 AUC 分别增加 6% 和 30%；没有片剂配方的可用数据，但假定肾损害对卡博替尼药代动力学的影响与配方无关。轻度或中度肝功能损害使 60 毫克胶囊卡博替尼的 AUC 分别增加 81% 和 63% ，并且假设片剂制剂肝损伤对卡博替尼药代动力学的类似影响。对于肝功能不全的患者，美国和欧盟的标签都建议在轻度至中度功能不全的情况下将剂量减少至 40 毫克/天，而在严重功能不全的情况下不要使用。对于轻度至中度肾功能不全的患者，美国标签建议不要调整剂量，而欧盟标签建议谨慎。没有经验可用于患有严重肾功能不全或正在透析的患者，或患有严重肝功能不全的患者。

　　在健康个体中，当卡博替尼胶囊与高脂肪餐一起服用时，达到最大浓度的时间延迟了 2 小时，Cmax增加了 41%，AUC 增加了 57% 。同时使用药物也会影响卡博替尼的药代动力学。卡博替尼主要由细胞色素 P450 (CYP) 3A4 代谢。CYP3A4 诱导剂利福平的共同给药导致健康志愿者中卡博替尼的 AUC 降低 77%。同样，与 CYP3A4 抑制剂酮康唑联合治疗导致卡博替尼 AUC 增加 38% 。因此，当卡博替尼与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、克拉霉素和蛋白酶抑制剂）一起使用时需要谨慎。应避免长期使用强 CYP3A4 诱导剂，如利福平、苯妥英、卡马西平和恩杂鲁胺与卡博替尼一起使用。在临床前模型中，卡博替尼还抑制 CYP2C8（Kiapp4.6 μM），但与卡博替尼共同给药时，CYP2C8 底物罗格列酮的 Cmax和 AUC 没有显着变化。卡博替尼的溶解度取决于 pH，但质子泵抑制剂 (PPI) 埃索美拉唑的共同给药对卡博替尼的 AUC 没有影响。因此，卡博替尼不禁用 PPI 或改变胃液 pH 值的药物，也无需调整剂量。卡博替尼 40 mg/天的剂量也在胶质母细胞瘤患者的 I 期试验中进行了测试，在这种情况下未观察到与替莫唑胺的药代动力学相互作用。

　　它是一种有效的 MET、VEGFR2 和 AXL 抑制剂，抑制浓度50值分别为 1.3、0.035 和 7 nmol/L。通过靶向多种途径，卡博替尼阻断增殖和转移逃逸途径。在转移性肾细胞癌的临床前模型中，卡博替尼同时抑制 AXL 和 MET 克服了长期舒尼替尼治疗引起的耐药性。此外，卡博替尼抑制与血管生成有关的其他酪氨酸激酶，包括 FMS 相关的酪氨酸激酶 3 (FLT3) 和干细胞生长因子受体 (KIT) 。

　　卡博替尼已在几种实体瘤中进行了疗效评估。2016年，卡博替尼（片剂）在美国获批用于治疗既往接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。同年，卡博替尼在欧盟 (EU) 获得批准，用于治疗先前 VEGFR 靶向治疗后的成人晚期 RCC。卡博替尼（胶囊剂型）也被批准用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌（MTC）。

　　与卡博替尼相关的不良事件 (AE) 包括腹泻、疲劳、高血压、手足综合征 (HFS) 等皮肤病学表现、体重减轻和食欲下降、口腔炎和恶心。这些 AE 会对患者的健康相关生活质量 (HRQoL) 产生负面影响，并且可能需要减少或中断药物剂量作为管理它们的一种方式。更多详情可咨询下方微信。