转移性肾癌患者一线吃英立达/阿昔替尼的总生存期

　　一项英立达/阿昔替尼全球随机 II 期研究的亚组分析显示，在未经治疗的日本转移性肾细胞癌 (RCC) 患者中，客观缓解率为 66%，中位无进展生存期为 27.6 个月。该分析评估了 44 名日本患者的总生存期 (OS) 和安全性，并将结果与 169 名非日本患者进行了比较。此外，使用 Cox 比例风险模型在所有患者中探索了可能影响一线转移性RCC中OS的预测因素的基线特征。中位随访 33 个月，不到一半（44 名中的 16 名）日本患者死亡且未达到中位OS （95% 置信区间 [CI]，38.8 个月——不可估计），而 169 名非日本患者中有 107 人（63%）死亡，中位OS为 33.9 个月（95%CI，28.9-42.7）。估计的 1 年、2 年和 3 年生存概率（95%CI) 在日本患者中分别为 86.4% (76.2–96.5)、75.0% (62.2–87.8) 和 68.2% (54.4–81.9)，高于非日本患者 (75.1% [68.4–81.8] ，分别为 62.1% [54.5–69.7] 和 47.2% [39.3–55.1]）。更新后的安全性分析并未揭示日本或非日本患者中需要关注的任何新的不良事件。多变量分析发现，较低的基线东部肿瘤协作组体能状态、较低的基线肿瘤负荷以及从组织病理学诊断到治疗的时间较长是OS的显着阳性预测因子。目前的分析证实了阿昔替尼在日本初治转移性肾细胞癌患者中的临床活性，毒性特征可接受。

　　先前对阿昔替尼 II 期试验的亚组分析表明，日本患者的疗效优于非日本患者，并且在转移性肾细胞癌的一线治疗中具有相似的安全性。目前的分析是为了进一步评估阿昔替尼在日本与以前未接受过转移性 RCC 治疗的非日本患者中的生存获益。此外，我们使用本试验中所有 213 名患者的数据研究了 OS 基线特征的预测值。该研究发现了几个关键发现：首先，OS 显着（分层 HR 0.489；P= 0.0099) 整体日本人比整体非日本患者长。其次，在非随机组中比较日本人和非日本人患者时，日本人的 PFS、OS 和生存概率显着长于非日本人患者，这与总体日本人与非日本人患者的结果相似。大多数日本患者属于非随机组；因此，非随机组中日本整体患者的 PFS 和 OS 较长，这导致日本整体患者的 PFS 和 OS 较长。第三，在日本或非日本患者中未观察到新的安全问题。第四，几个基线因素可能对接受一线阿昔替尼治疗的患者的 OS 有预测作用。

　　无论是在总体人群中还是在非随机组中，在接受英立达/阿昔替尼治疗的日本患者中观察到的 OS 更长且生存概率高于非日本患者的原因可能是多因素的，并且可能包括患者相关因素，例如更有利的基线特征（例如 ECOG PS 0，肿瘤体积小，转移灶少）。此外，治疗相关因素，例如更长的治疗时间和更频繁地使用后续治疗，无疑有助于日本患者获得更好的临床结果。日本患者更有利的基线特征可以解释为通过日本医生对 RCC 患者进行严格和广泛的医学检查，然后立即和频繁治疗，早期诊断出转移性疾病。尽管阿昔替尼治疗的持续时间更长，但更新的安全性评估并未揭示日本患者中任何新的重要 AE。如前所述，日本和非日本患者 AE 的性质相似，一些 AE 的发病率略有不同。药代动力学似乎对日本人和非日本人之间阿昔替尼疗效的差异没有贡献，因为日本和非日本患者之间观察到的最大血浆浓度范围以及稳态药物暴露通常重叠。

　　目前的分析证实，英立达/阿昔替尼在日本初治转移性肾细胞癌患者中具有抗肿瘤活性。在日本患者中，一线阿昔替尼的 3 年生存率为 68.2%，中位随访 44 个月后未达到中位 OS，高于之前使用舒尼替尼或索拉非尼观察到的结果。例如，在常规临床环境中接受索拉非尼 ( n= 172) 或舒尼替尼 (n= 99) 治疗≥2 个月的初治日本转移性肾细胞癌患者中，3 年 OS 率为 48.8%，中位 OS为 33.1 个月。在一项开放标签的 II 期研究中，25 名未经治疗的日本转移性肾细胞癌患者接受舒尼替尼 50 mg 每日一次口服治疗，为期 4 周，中位 OS 为 33.1 个月（95% CI，14.8–未达到） /2 周的休息时间。在这些报告中，日本转移性肾细胞癌患者接受索拉非尼或舒尼替尼一线治疗的中位 OS 不到 3 年，而在目前的研究中，阿昔替尼一线治疗的中位 OS 超过 3 年（下限为 95 % CI 为 38.8 个月）。迄今为止，自 2014 年日本厚生劳动省批准帕唑帕尼治疗以来，日本患者的中位 OS 尚无报告。因此，有限数据的交叉研究比较似乎表明，与索拉非尼或舒尼替尼相比，阿昔替尼在日本患者中可能实现更长的中位 OS，但如果没有前瞻性的头对头研究，则无法得出明确的结论。值得注意的是，在日本转移性肾细胞癌患者中进行的索拉非尼和干扰素-α联合治疗的前瞻性 II 期研究中，TKI（包括阿昔替尼）与免疫疗法的联合治疗可能会进一步改善 OS。

　　迄今为止，还没有任何经过验证的生物标志物可以帮助识别转移性肾细胞癌患者，这些患者在一线或二线环境中通过靶向治疗（包括阿昔替尼）获得更好的临床结果。本研究中的单变量分析表明，在接受阿昔替尼治疗的初治转移性肾细胞癌患者中，一些基线特征可能预测 OS。这些因素与之前发现的与 PFS 密切相关的因素相同，除了先前的肾切除术和基线乳酸脱氢酶。在多变量分析中，基线 ECOG PS、从组织病理学诊断到治疗的时间以及肿瘤负荷仍然显着。值得注意的是，当考虑其他相关因素时，发现 ECOG PS 与改善的 OS 相关，但与 PFS 无关。据报道，在接受阿昔替尼治疗的日本患者中，延长 OS 的一些因素，例如既往肾切除术、转移部位的数量，或转移至肝脏、淋巴结或骨的情况，也被报道会影响接受一线舒尼替尼治疗的日本患者的 OS或单变量分析中的索拉非尼。在这些报告中，纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 分类，多变量分析显示，除了肝转移外，C 反应蛋白水平和早期肿瘤缩小与 OS 独立相关。

　　总之，目前的分析证实，英立达/阿昔替尼的一线治疗在日本转移性肾细胞癌患者中具有临床活性，包括日本患者的 3 年生存率高于非日本患者，且 OS 显着延长。在日本转移性 RCC 患者中观察到的如此长的 OS 以前没有关于该人群的报道。此外，阿昔替尼在日本患者中是安全且耐受性良好的。此外，该研究确定了接受阿昔替尼作为一线治疗的患者 OS 的几个潜在预测因素。

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