阿西替尼(Axitinib)治疗晚期肾癌的益处

　　近年来，靶向药物改变了晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗格局，极大地改善了治疗效果。几种靶向药物现已获准用于治疗转移性 RCC (mRCC)，并且一些新药物正在研究中。阿西替尼（Axitinib）是一种小分子吲唑衍生物，是一种口服、有效的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可在体外选择性抑制亚纳摩尔浓度的血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3 。在各种非临床模型中，阿西替尼已在体内证明靶点调节和抗血管生成。在药代动力学研究中，阿西替尼与食物一起口服给药，建议的方案为每天两次，每天两次，连续给药，吸收迅速，在 2-6 小时内达到峰值浓度。阿西替尼主要通过细胞色素 P450 (CYP) 系统在肝脏中代谢，少于 1% 的给药药物在尿液中以原形通过。阿西替尼的药代动力学似乎不会因联合化疗而改变，抗酸剂也没有临床意义。然而，与 CYP3A4 和 1A2 诱导剂共同给药是禁忌的。此外，质子泵抑制剂会降低阿西替尼的吸收率。阿西替尼暴露量增加与肿瘤灌注和体积减少所表明的更高疗效相关。在先前接受过细胞因子、化疗或靶向药物治疗的晚期 RCC 患者的三项 II 期临床试验中，阿西替尼已证明具有良好的非累积毒性特征的抗肿瘤活性。在一项针对西方细胞因子难治性 mRCC 患者的研究中，客观缓解率 (ORR) 达到了 44.2% (95% CI 30.5, 58.7)。中位进展时间为 15.7 个月（95%CI 8.4, 23.4），中位总生存期（OS）为 29.9 个月（95%CI 20.3，不可估计）。在索拉非尼难治性 mRCC 患者的第二项研究中，ORR 为 22.6%（95% CI 12.9, 35.0）。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月 (95% CI 6.7, 11.0)，中位 OS 为 13.6 个月 (95% CI 8.4, 18.8)。

　　在这三项研究中，报告的常见不良事件是疲劳、高血压、手足综合征 (HFS) 和胃肠道毒性，这些不良事件通常可以通过标准医疗干预得到控制。值得注意的是，日本研究中 HFS 和蛋白尿的发生率高于西方研究报告的细胞因子难治性 mRCC 患者。

　　舒张压≥90 mmHg 与疗效增加之间的相关性表明可用作预后生物标志物。但是，这需要进一步调查。两项随机 III 期临床试验正在进行中，以确定阿西替尼（Axitinib）在一线和二线治疗 mRCC 患者中的疗效。这些结果将有助于确定阿西替尼在 mRCC 治疗算法中的位置。

　　对于单药阿西替尼（Axitinib），最常见的不良反应是高血压、疲劳和胃肠道毒性。由于药物的已知作用机制，这些 AE 是预期的类别效应。大多数 AE 可以通过剂量调整和支持治疗来控制；使用标准抗高血压药物通常可以轻松控制高血压。

　　在肾癌的三项 II 期研究中，没有发生意外的 AE。在细胞因子难治性患者的西方试验中，常见的全因治疗相关 AE 包括腹泻 (60%)、高血压 (58%) 和疲劳 (52%)。常见的 3-4 级AE 为高血压 (15%)、腹泻 (10%) 和疲劳 (8%)，未发现 3-4 级血液学毒性。只有 4 名患者报告了与治疗相关的蛋白尿，均为 1-2 级。在入组的 52 名患者中，有 10 名患者因治疗相关的 AE 停药。

　　在索拉非尼难治性患者中，常见的全因 AE 是疲劳 (77%)、腹泻 (61%)、厌食 (48%) 和高血压 (45%)。全因 3-4 级 AE包括手足综合征（HFS；16.1%）、疲劳（16.1%）、高血压（16.1%）、呼吸困难（14.5%）、腹泻（14.5%）、脱水（8.1%）和低血压（6.5%）。在入组的 62 名患者中，22 名患者因 AE 停止治疗（其中 12 名归因于研究治疗）。

　　日本针对细胞因子难治性患者的试验报告的常见治疗相关 AE 为 HFS (73%)、高血压 (66%)、腹泻 (66%) 和声音嘶哑 (53%)。总共有 18 名患者在治疗期间出现蛋白尿 ≥2 g/24 小时，需要减少剂量或中断/停止治疗。 值得注意的是，日本研究中 HFS 和蛋白尿的发生率高于西方研究中报告的发生率在细胞因子难治性 mRCC 患者中。

　　这些 II 期数据表明，阿西替尼（Axitinib）的连续给药和恒定剂量似乎具有可接受的耐受性，并且与长期给药相容。当然，在细胞因子难治性 mRCC 的西方研究中，患者接受阿西替尼治疗 3 年以上，没有累积毒性。

　　阿西替尼（Axitinib）是一种有效的选择性 VEGFR-1、-2 和 -3 抑制剂，口服给药，给药方案方便。阿西替尼已被证明可降低血管通透性、肿瘤血管化和肿瘤体积，并已在细胞因子和索拉非尼难治性 mRCC 患者中显示出作为单一药物的抗肿瘤活性。与目前批准用于mRCC的其他活性药物相比，阿西替尼的活性范围最高，并提出了很高的期望。阿西替尼还具有与可控制的不良事件相关的良好且非累积的耐受性特征，这些不良事件的严重程度通常为轻度至中度。目前正在评估阿西替尼和 DBP 疗效之间的潜在关联，初步结果令人鼓舞。

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