阿昔替尼/阿西替尼在肾切除术后有复发风险患者中的疗效

　　ATLAS 试验比较了阿昔替尼/阿西替尼与安慰剂在肾切除术后有复发风险的局部区域肾细胞癌 (RCC) 患者中的疗效。

　　患者和方法

　　在一项 III 期、随机、双盲试验中，患者有 >50% 的透明细胞 RCC，接受了肾切除术，并且没有肉眼可见的残留或转移性疾病的证据 [独立审查委员会 (IRC) 证实]。意向治疗人群包括所有随机患者 [≥pT2 和/或 N+，任何 Fuhrman 分级 (FG)，东部肿瘤协作组状态 0/1]。患者（按风险组/国家分层）接受（1 : 1）每日两次口服阿昔替尼 5 mg 或安慰剂治疗 ≤ 3 年，至少 1 年，除非复发、发生第二原发性恶性肿瘤、显着毒性或撤回同意.主要终点是每个 IRC 的无病生存期 (DFS)。在最高风险亚群（pT3、FG ≥ 3 或 pT4 和/或 N+、任何 T、任何 FG）中进行了预先指定的 DFS 分析。

　　结果

　　从 2012 年 5 月 8 日到 2016 年 7 月 1 日，共有 724 名患者（363 对 361，阿西替尼对安慰剂）进行了随机分组。由于对 203 例 DFS 事件进行预先计划的中期分析，该试验因无效而停止。每个 IRC 的 DFS 没有显着差异 [风险比 (HR) = 0.870；95% 置信区间 (CI)：0.660–1.147；P = 0.3211）。在最高风险亚群中，每位研究者（0.641；0.468-0.879； P = 0.0051）和 IRC（0.735；0.525）观察到 DFS 事件风险（HR；95% CI）降低 36% 和 27%–1.028；P = 0.0704），分别。总体生存数据不成熟。与安慰剂相比，阿昔替尼/阿西替尼报告了类似的不良事件（AE；99% 对 92%）和严重 AE（19% 对 14%），但报告了更多的 3/4 级 AE（61% 对 30%）。

　　结论

　　ATLAS 未达到其主要终点；然而，在风险最高的亚群中，每位研究者的 DFS 有所改善。没有报告新的安全信号。

　　ATLAS 试验比较了阿昔替尼/阿西替尼与安慰剂在肾切除术后有复发风险的局部区域肾细胞癌患者中的疗效。由于预先计划的中期分析无效，该试验被终止。根据独立审查委员会 (IRC) 的评估，无病生存期 (DFS) 没有显着差异。预先指定的亚组分析显示，在复发风险最高的患者中，IRC 和研究者评估均发现 DFS 事件风险降低了 36% 和 27%。

　　ATLAS 在预先计划的中期分析中因无效而被停止；在 ITT 人群中，每个 IRC 评估的 DFS 没有显着差异。在 S-TRAC 试验中，与安慰剂相比，肾切除术后肿瘤复发高风险（≥T3 和/或 N+）的透明细胞 RCC 患者每次 IRC 的 DFS 显着延长。ATLAS 是在 S-TRAC 的结果已知之前设计和启动的；因此，它包括复发风险较低的患者。然而，对 RCC 复发风险类别进行了预先指定的亚组分析，在最高风险亚群中，IRC 和调查人员的评估均发现 DFS 事件的风险降低。总之，这些结果支持 RCC 复发风险最高的患者从辅助治疗中获益。

　　与 S-TRAC 不同的是，试验 ASSURE、PROTECT和其他 RCC 辅助治疗试验均不成功。在比较结果时，必须考虑辅助试验之间的关键差异。ASSURE 在 PROTECT、S-TRAC 和 ATLAS 中招募了具有任何组织学亚型 RCC 的患者与具有透明细胞 RCC 的患者。ASSURE 纳入了较高比例的≥T1b 肿瘤患者，而 ATLAS 和 PROTECT 中的大多数患者患有≥pT3 肿瘤，而 S-TRAC 纳入仅限于≥pT3 肿瘤，即被认为具有最高 RCC 复发风险的患者。此外，ATLAS 和 PROTECT 使用了 TNM 和 FG 风险标准，而不是修改后的 UCLA 综合分期系统风险标准 ASSURE 和 S-TRAC 。这些差异突出了对“复发风险”的更标准化定义的需求，并利用那些包含分子特征的定义，例如 ClearCode34 和 16 基因复发评分。

　　这些辅助 RCC 试验的其他重要方面是起始剂量、药物暴露和剂量维持。与 AXIS 中的转移性 RCC 患者（27%）相比，辅助 RCC 中 ATLAS 中的 AEs（56%）导致阿昔替尼/阿西替尼剂量减少的次数更多；然而，由于 AE 导致的阿昔替尼/阿西替尼剂量中断次数在两项试验之间相似（51% 对 55%）。舒尼替尼/索拉非尼 (ASSURE) 和帕唑帕尼 (PROTECT) 的起始剂量在试验中期减少。此外，ASSURE 中允许将舒尼替尼剂量减少至 25 mg，而 S-TRAC 中则为 37.5 mg；因此，S-TRAC 患者舒尼替尼的中位累积剂量更大。PROTECT 中暴露与疗效之间的关系很明显，其中接受帕唑帕尼 800 毫克/天治疗的患者与 600 毫克/天治疗相比，DFS 风险降低更大：31% 对 14%。最近对 PROTECT 的分析表明，帕唑帕尼暴露（C谷），而不是处方剂量，对于改善辅助 RCC 的 DFS 至关重要，即帕唑帕尼C谷较高的患者从帕唑帕尼辅助治疗中获得更多临床益处。在转移性 RCC 环境中，帕唑帕尼和舒尼替尼证实了暴露增加与临床结果改善之间的关系。未在 ATLAS、S-TRAC 或 ASSURE 中进行药代动力学分析；然而，辅助治疗的潜在益处是否由药效学益处、由药代动力学和/或剂量测量的药物暴露驱动，尚无定论。鉴于阿昔替尼/阿西替尼的独特给药方案允许上下调整剂量，因此有必要进一步探索作为 DFS 决定因素的剂量参数。

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