拜万戈/瑞戈非尼联合一线化疗治疗转移性食管胃癌

　　血管生成对胃食管腺癌的生长和转移至关重要。拜万戈/瑞戈非尼是一种针对血管生成和基质受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂。我们评估了瑞戈非尼是否增强了转移性食管胃癌一线化疗的抗肿瘤作用。

　　材料和方法

　　先前未经治疗的转移性胃食管腺癌患者每 14 天接受 5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂 (mFOLFOX6) 治疗，并在每个 14 天周期的第 4 至 10 天每天接受 160 mg 瑞戈非尼。主要终点是 6 个月无进展生存期（PFS）。为了确定结果的预测性生物标志物，我们检查了测序预处理肿瘤的基因组特征与 PFS 之间的相关性。

　　结果

　　在 2013 年 8 月至 2014 年 11 月期间，36 名转移性食管胃癌患者被纳入这项单中心 II 期研究 (NCT01913639)。常见的 3-4 级治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症 (36%)、白细胞减少症 (11%) 和高血压 (8%)。6 个月 PFS 为 53%（95% 置信区间 [CI]，38%–71%），客观缓解率为 54%（95% CI，37%–70%），疾病控制率为 77 %（95% CI，67%–94%）。下一代测序未发现任何与反应显着相关的基因组改变，并且同源重组缺陷与铂类化疗的 PFS 之间没有关联。

　　结论

　　与一线 FOLFOX 联合使用拜万戈/瑞戈非尼（一周上 - 停一星期）耐受性良好，但相对于历史对照而言，6 个月 PFS 没有改善。

　　尽管采用了现代全身治疗方案，转移性食管胃癌的预后仍然很差。这项 II 期试验表明，拜万戈/瑞戈非尼和 FOLFOX 的组合耐受性良好，但不会增加转移性食管胃癌一线化疗的疗效。值得注意的是，最近报道的数据表明瑞戈非尼和 PD-1 抑制剂 nivolumab 之间存在潜在的协同作用。由于这项研究表明瑞格非尼加 FOLFOX 是安全的，并且联合化疗和免疫治疗显示出良好的毒性特征，未来将免疫治疗与瑞格非尼和化疗联合的研究可能是可行的。

　　在这项评估拜万戈/瑞戈非尼与一线化疗治疗转移性 EG 腺癌患者的 II 期试验中，该组合显示出可控的安全性，并显示出临床活性，6 个月 PFS 为 53% (95% CI, 38%–71%) .尽管该 PFS 高于仅接受化疗的历史对照，但该试验未达到其预先设定的终点，需要考虑进一步研究。

　　临床前和临床数据表明，几种生长因子调节血管生成以促进癌细胞生长和转移，包括 ramucirumab 和拜万戈/瑞戈非尼在内的抗血管生成剂已证明可作为 EG 癌的二线或三线治疗。然而，我们的研究增加了越来越多的工作，表明在一线化疗中添加抗血管生成治疗缺乏生存益处。在 III 期 AVAGAST 试验中，贝伐单抗联合化疗在 PFS 和 ORR 方面产生了小的改善，但与单独化疗相比没有生存获益。同样，最近报道的随机、安慰剂对照 III 期 RAINFALL 试验发现，在顺铂/氟嘧啶中加入雷莫芦单抗并不能改善 OS。将雷莫芦单抗添加到 FOLFOX 或 S1 加奥沙利铂时，II 期研究也没有发现益处。尽管拜万戈/瑞戈非尼除 VEGFR2 外还靶向多种激酶，但这种更广泛的活性似乎并未转化为更好的临床活性。因此，抗血管生成药物作为 EG 癌一线治疗的明确益处尚未得到证实。

　　这种在一线 EG 癌症治疗中缺乏疗效的分子基础尚不清楚。一种可能的解释是一线化疗选择了对血管生成抑制剂更敏感的肿瘤。与这一概念一致，有几种肿瘤类型的临床前数据表明，铂耐药性增强了血管生成因子（如 VEGF）的分泌或依赖性。此外，化疗主链可能会调节血管生成阻断的效果，因为雷莫芦单抗与紫杉醇联合治疗 EG 癌已显示出临床益处，但与铂类为基础的方案则没有。多项研究表明，紫杉醇具有抗血管生成特性，和体内动物数据表明，紫杉醇强烈动员内皮前体，而顺铂没有。最后，接受二线治疗的患者可能对化疗无效，因此与一线治疗相比，我们可能会观察到血管生成阻断的效果更大。详细的探索性分析可能有助于阐明对血管生成抑制的反应和抵抗机制。

　　使用我们的 NGS 小组，我们首次展示了接受瑞戈非尼治疗的患者的 EG 癌症的广泛基因组特征。我们的队列富含 CIN 肿瘤，而 GS 和 MSI-H 亚型分别罕见或不存在。这些数据与转移灶中 MSI-H 肿瘤的发生率低于局部 EG 癌的发生率，以及在西方人群中报告的 CIN GEJ 肿瘤的较高患病率一致。我们确定了 6 名ERBB2扩增患者，尽管根据临床标准（免疫组织化学 [IHC] 和/或荧光原位杂交 [FISH] 阳性），只有 3 名患者是 HER2 阳性。NGS 和 IHC/FISH 之间的这种 HER2 不一致可能部分归因于肿瘤异质性，正如我们之前所证明的。

　　尽管我们的研究表明，拜万戈/瑞戈非尼不会增加转移性 EG 癌一线化疗的疗效，但 FOLFOX 加瑞戈非尼的方案耐受性良好，并且可能适合与其他全身治疗（如免疫治疗）联合使用。例如，在一项 III 期试验中，单药 nivolumab 在化疗难治性转移性胃癌患者中的缓解率为 11%；然而，令人印象深刻的是，最近报道的一项 Ib 期研究 (NCT03406871) 将瑞戈非尼和纳武利尤单抗联合用于既往接受过治疗的胃癌患者的反应率为 44% 。尽管这些数据需要在更大的队列中进行验证，但它们表明瑞戈非尼可能与免疫疗法具有协同作用。此外，检查点抑制剂已安全地与化疗联合使用。尽管最近报道的 KEYNOTE 62 试验并未发现将派姆单抗添加到晚期 EG 癌一线化疗中的益处，但该研究使用顺铂加氟嘧啶作为化疗骨架。重要的是，多项研究表明，奥沙利铂会诱导免疫细胞死亡，而顺铂不会自行激活免疫细胞死亡，尽管可能具有相似的作用机制。因此，等待比较一线氟嘧啶和奥沙利铂加纳武利尤单抗与氟嘧啶和奥沙利铂的 III 期 CheckMate649 试验 (NCT02872116)的结果将会很有趣。与顺铂相比，奥沙利铂可能是联合化学免疫治疗方案中更好的化疗骨架。因此，未来评估免疫疗法与瑞格非尼和 FOLFOX 联合治疗的潜在益处的试验可能是可行的和有必要的。

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