帕博西尼(palbociclib)的疗效和药代动力学

　　在 PALOMA-2 中，在雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性 (ER+/HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC) 女性中，帕博西尼（palbociclib）-来曲唑与安慰剂-来曲唑相比显着提高了无进展生存期 (PFS)一线设置。我们在 PALOMA-2 中评估了帕博西尼在日本女性中的疗效、安全性和药代动力学。

　　方法

　　在这项 3 期研究中，666 名 ER+/HER2– ABC 绝经后妇女以 2:1 的比例随机分配至 palbociclib（125 mg/天 [3 周服用/1 周停药]）加来曲唑（每天 2.5 mg）或安慰剂加来曲唑。对日本患者 ( n= 46) 进行了预先指定的探索性亚组分析， 以将结果与总体人群的结果进行比较。

　　结果

　　在 2016 年 2 月 26 日截止时，46 名日本患者的中位 PFS 为 22.2 个月（95%CI，13.6-不可估计），安慰剂-来曲唑组为 13.8 个月（5.6-22.2）（风险比，0.59 [ 95%CI，0.26-1.34]）。最常见的不良事件 (AE) 是血液系统的，并且在日本患者中比总体人群更常见（中性粒细胞减少：93.8% [87.5% 3/4 级] vs 79.5% [66.4%]；白细胞减少：62.5% [43.8%] vs 39.0% [24.8%]);没有日本患者出现发热性中性粒细胞减少症。由于毒性（主要是中性粒细胞减少）导致的 Palbociclib 剂量减少在日本患者中更为常见（62.5% vs 36.0%）；少数因 AE 永久停产。尽管日本患者的平均 palbociclib 谷浓度高于非亚洲患者（95.4 对 61.7 ng/mL），

　　结论

　　这些来自 PALOMA-2 的结果表明，帕博西尼（palbociclib）-来曲唑值得考虑作为绝经后日本 ER+/HER2-ABC 患者的一线治疗选择。

　　这项预先设定的 PALOMA-2 探索性亚组分析表明，帕博西尼（palbociclib）-来曲唑对既往未接受过 ABC 全身治疗的 ER+/HER2- ABC 绝经后日本女性有效。在日本患者中，加用帕博西尼（palbociclib）在数字上增加了 PFS，研究者评估的中位 PFS 为 22.2 个月，而安慰剂-来曲唑组为 13.8 个月（HR，0.59 [95% CI，0.26-1.34]；单侧P = 0.1027）。对于其他亚洲患者（不包括日本人）和非亚洲患者，PFS 与 palbociclib-来曲唑相似。

　　根据最近的数据截止值，日本患者的中位 PFS 为 24.9 个月，帕博西尼（palbociclib）-来曲唑组为 24.9 个月，安慰剂组为 13.8 个月，而 BICR 中位 PFS 分别为 27.9 个月和 16.6 个月。在总体人群中也观察到了研究者评估和 BICR 评估的中位 PFS 之间的差异，主要是由于 BICR 分析中的审查率较高。研究人员诊断为进行性疾病的患者从研究治疗中移除，并且通常在研究中没有进一步的肿瘤评估而转为后续治疗。如果无法在中央审查中确认进展性疾病，则将在 BICR 分析中审查患者。尽管审查率存在差异，但 BICR 分析的结果显示，palbociclib-来曲唑具有更好的临床益处，并支持初步分析的结果。

　　与总体人群一致，接受帕博西尼（palbociclib）-来曲唑治疗的日本患者的 ORR 较高；然而，palbociclib-来曲唑组的 CBR 低于安慰剂-来曲唑组。这种差异反映了在随机分组后 24 周内出现疾病进展的日本患者数量的差异：palbociclib-来曲唑组有 5 名患者，而安慰剂-来曲唑组有 1 名患者。

　　在一项针对未经治疗的 ER+/HER2-ABC 日本女性进行的一项帕博西尼（palbociclib）-来曲唑单臂 2 期研究中，1 年 PFS 的概率为 75.0%（90%CI，61.3%-84.4%）。中位 PFS 尚未达到（95%CI 的下限为 21.7 个月），并且正在进行随访。

　　在 PALOMA-2 中，相对于非亚洲人，日本人 (95.4 ng/mL) 和其他亚洲患者 (90.1 ng/mL) 在稳态时的几何平均帕博西尼（palbociclib）C谷值较高；然而，每一组中的个别值通常在彼此的范围内。尽管 palbociclib-来曲唑组的日本患者体重相对于总体人群较低（中位数，53.9 kg vs 68.0 kg），但在C谷和较低体重/BSA/BMI 之间没有观察到明显的关系。这些结果与使用来自其他多国帕博西尼（palbociclib）研究数据的人群 PK 分析结果一致，该结果表明体重对 palbociclib PK 没有临床上重要的影响，并表明不需要基于体重的给药。

　　帕博西尼（palbociclib）主要由细胞色素 P450 同工酶 (CYP)3A 和磺基转移酶 (SULT) 酶 SULT2A1代谢。CYP3A 代谢存在广泛的个体差异，对日本本土、中国、韩国和高加索人群中细胞色素 P450 活性的分析表明，CYP3A 代谢与种族和基因型无关。虽然在 PALOMA-2 中观察到的两个群体之间C谷的差异没有确定具体原因，但 CYP3A 的个体间变异性可能是一个因素。

　　在上述针对日本患者的帕博西尼（palbociclib）-来曲唑开放标签 2 期研究中，palbociclib PK 谱子集 ( n= 6)中的完整 PK 分析 显示与参加 PALOMA-1 的非日本患者的显着相似。此外，在 palbociclib-fulvestrant (PALOMA-3) 的全球 3 期研究中，日本、亚洲（不包括日本）和非亚洲患者的患者内平均稳态 palbociclibC谷显示出集中趋势的相对一致性和跨组的观察值范围，表明这些亚群中的帕博西尼（palbociclib）暴露相似。综合考虑，这些数据表明日本和非日本患者之间的 PK 没有临床相关差异。

　　该分析表明，添加帕博西尼（palbociclib）改善了日本 ER+/HER2-ABC 患者的临床结果。然而，这些结果应该谨慎解释，因为小样本量缺乏得出明确结论的能力，特别是在疗效方面。palbociclib-来曲唑的安全性与之前报道的一致。血液学毒性在日本患者中比在总体人群中更常见，但通过剂量调整成功控制。总而言之，在 PALOMA-2 中在日本和总体人群中看到的结果表明，帕博西尼（palbociclib）-来曲唑值得考虑作为绝经后日本 ER+/HER2-ABC 患者的一线治疗选择。

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