飞尼妥/依维莫司用于乳腺癌的耐受性

　　激素受体阳性乳腺癌通常通过内分泌治疗进行治疗。然而，对内分泌治疗的抵抗导致大部分乳腺癌的疾病进展。通过对内分泌耐药机制的了解，对相关途径和靶点的识别导致了针对这些途径的新型药物的开发。磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K/AKT/mTOR) 通路异常在乳腺癌中很常见，PI3K/AKT/mTOR 信号传导增加与对内分泌和人表皮生长因子受体 2 (HER2 )——靶向治疗。mTOR 抑制剂飞尼妥/依维莫司与依西美坦联合使用，根据口服依维莫司 (BOLERO-2) 乳腺癌试验中报告的结果，已被批准用于既往接受非甾体芳香化酶抑制剂治疗的晚期激素受体阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。

　　飞尼妥/依维莫司用于乳腺癌的耐受性考虑

　　mTOR 抑制剂与独特的 AE 特征相关，包括口腔炎、感染、皮疹、非感染性肺炎 (NIP)、高血糖和高脂血症，这在内分泌治疗中并不常见。值得注意的是，高血糖和血脂异常对于已经处于与年龄相关的代谢异常风险增加的绝经后妇女特别感兴趣。大多数依维莫司的 AE 不会危及生命，并且可以通过支持治疗以及中断和/或调整飞尼妥/依维莫司剂量来逆转。已经描述了将与依维莫司相关的 AE 的发生和严重程度降至最低的可用管理策略；在有严重 AE 的患者中，建议暂时中断或减少依维莫司的剂量，并建议对 4 级事件停止治疗。

　　在 BOLERO-2 中，在中位随访 18 个月时，飞尼妥/依维莫司的中位暴露持续时间为 23.9 周（范围 1.0-123.3），中位剂量强度为 8.6 mg/天。在依维莫司加依西美坦组中，46% 的患者的相对依维莫司剂量强度介于 0.9 和 < 1.1 之间，19% 的患者的相对剂量强度介于 0.7 和 < 0.9 之间，17% 的患者的相对剂量强度介于 0.5 之间< 0.70;这表明在大多数患者中，预期治疗的剂量接近推荐的最佳剂量。

　　62% 的接受飞尼妥/依维莫司联合依西美坦治疗的患者和 12% 的接受安慰剂联合依西美坦治疗的患者需要中断/减少剂量。在依维莫司发生的 1065 例剂量中断/减少事件中，有 360 例剂量减少和 705 例剂量中断。总体人群中首次剂量减少的中位时间为 55 天（范围，6-483），依维莫司的剂量减少中位时间为 29 天（范围，1-672），剂量中断的中位时间为 7天（范围，1-41）。

　　飞尼妥/依维莫司加依西美坦组中有更多患者需要至少一次剂量中断或减少 AE（≥1 次剂量中断：依维莫司 56%，依西美坦 15%；≥1 次剂量减少：依维莫司 38%，依西美坦 < 1%）与安慰剂加依西美坦组的患者相比（≥1 次剂量中断：安慰剂 10%，依西美坦 5%；≥1 次剂量减少：安慰剂 3%，依西美坦 0），最大的剂量中断/减少归因于对依维莫司。导致飞尼妥/依维莫司加依西美坦组剂量中断/减少的最常见 AE 是口腔炎 (24%)、肺炎 (8%)、丙氨酸氨基转移酶升高 (5%)、天冬氨酸氨基转移酶升高 (4%)、呼吸困难 (4%) , 血肌酐增加 (3%), 和疲劳 (3%)。在安慰剂加依西美坦组中没有导致剂量中断/减少的主要 AE。

　　飞尼妥/依维莫司加依西美坦组因治疗中出现的 AE 导致的治疗中断（依维莫司 26%；依西美坦组 9%）高于安慰剂加依西美坦组（安慰剂组 5%；依西美坦组 3%）；肺炎 (6%)、口腔炎 (3%)、呼吸困难 (2%) 和疲劳 (2%) 是导致飞尼妥/依维莫司加依西美坦组治疗中止的最常见 AE。76% 的患者在 2 周内恢复了全剂量依维莫司，88% 的患者在 3 周内恢复了剂量中断/减量，中位时间为 8 天（范围，2-333），以恢复全剂量依维莫司能够恢复研究药物的患者。

　　在 1065 例飞尼妥/依维莫司剂量中断/减量的案例中（705 次剂量中断；360 次减量），44% 的患者在恢复 10 毫克/天的全剂量依维莫司后消退，76% 的患者在 2 周内消退，大多数患者恢复全剂量10 毫克依维莫司剂量在 2 周内这样做。少数因 AE 接受剂量减少的患者能够将依维莫司重新调整至 10 mg/天的剂量。

　　BOLERO-2 试验表明，飞尼妥/依维莫司联合依西美坦治疗激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者的 PFS 具有临床意义的改善，并且在所有评估的亚组中都证明了结果的一致性。飞尼妥/依维莫司的这种疗效益处伴随着 mTOR 抑制剂相关毒性发生率的增加。然而，治疗组之间的体能状态和生活质量的 TDD 没有统计学差异。一般来说，除 NIP 之外的类别效应 AE 发病时间相对较短，此后发病率逐渐降低。3/4 级 AE 的发生率较低，大多数很快消退至 ≤ 1 级，这表明对飞尼妥/依维莫司相关 AE 的管理建议（包括剂量中断/减少）能够在大多数情况下继续治疗。

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