依维莫司(everolimus)治疗结节性硬化症相关癫痫发作患者的用量

　　本分析通过EXIST‐3 研究中结节性硬化症相关癫痫发作患者的给药前依维莫司（everolimus）浓度 (Cmin) 和癫痫发作反应来检查暴露-反应关系。已经对依维莫司的目标Cmin范围提出了建议，用于治疗药物监测 (TDM) 以及达到该目标Cmin所需的剂量。

　　方法

　　使用基于模型的方法来预测患者的每日Cmin。时间归一化Cmin(TN-Cmin) 计算为时间间隔内的平均预测Cmin。TN-Cmin用于通过基于模型的方法将暴露与疗效和安全性终点联系起来。使用按年龄亚组分层的条件逻辑回归来估计与暴露相关的反应概率。使用乘法线性回归模型估计癫痫发作频率的暴露-反应关系（SF）。使用扩展的 Cox 回归模型将暴露与首次不良事件的时间联系起来。

　　结果

　　无论患者的年龄和是否同时使用细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂/诱导剂，依维莫司（everolimus）暴露量与疗效之间存在强、一致和高度显着的关系，通过TN-Cmin和SF测量。扩展 Cox 回归分析的结果表明，TN-Cmin增加两倍与口腔炎或感染风险的统计学显着增加无关。

　　意义

　　推荐的TDM是初始靶向依维莫司（everolimus）Cmin在 5-7 ng/mL 的范围内，如果临床反应不足，则为 5-15 ng/mL，安全性与之前的报告一致。起始剂量取决于年龄和同时使用CYP3A4/P-糖蛋白诱导剂/抑制剂。

　　依维莫司（everolimus）在人体中主要通过 CYP3A4 代谢消除。CYP3A4 的活性在胎儿中极弱或不存在，并在出生后开始增加，1 个月后达到成人活性的 30%-40%，在 6 至 12 个月大时达到成人水平的 50%。随着 CYP3A4 同工酶的能力在青春期开始在新生儿中完全成熟，依维莫司（everolimus）的清除率也随年龄而变化。由于体型和肝酶能力随年龄增长的速率不同，依维莫司清除率随年龄变化的模式因清除率是否标准化为 BSA 而异。因为 BSA 增加至 18 岁，此后基本保持不变，在我们的研究中观察到不同年龄段的依维莫司清除率存在差异。基于剂量归一化Cmin在不同年龄范围的患者中，依维莫司（everolimus）清除率值在 1 至 <3 岁和≥3 至 <6 岁的患者中较低，而依维莫司清除值标准化为 BSA 的患者在年龄范围 ≥12 至 <18 岁的患者中较低年和≥18 年。剂量标准化Cmin(Cmin/dose) 与表观清除率负相关，因此剂量标准化Cmin与年龄之间的关系是清除率与年龄之间关系的镜像。在 TSC 相关 SEGA 患者中，依维莫司清除率随年龄变化的模式（使用剂量标准化Cmin作为替代指标）相似和 TSC 相关难治性癫痫发作的患者。除了年龄对依维莫司血药浓度的影响外，TSC 相关难治性癫痫患者同时服用 CYP3A4 酶诱导 AED (EIAEDs)，这可能会影响血液中依维莫司的清除。正如预期的那样，同时使用 CYP3A4/PgP 诱导剂的患者在所有年龄范围内的剂量标准化Cmin均较低。因为年龄和 CYP3A4 EIAED 伴随药物的使用都会影响依维莫司的清除率，建议 TDM 将Cmin维持在 TSC 癫痫发作患者的目标浓度范围内。出于以下原因，建议使用 5-15 ng/mL 的目标浓度范围。(1) 时间归一化C5.3 ng/mL 的min是阈值浓度，高于该浓度的 95% CI 从基线 SF 的预测变化不与安慰剂患者从基线癫痫发作的预测变化的 95% CI 重叠，因此这表明Cmin为 5.3 ng/mL 是治疗范围的下限。(2) 此外，在 5-15 ng/mL 的 TN-Cmin范围内，癫痫发作反应在数值上优于 <5 ng/mL，较高的Cmin与更好的癫痫发作反应相关。此外，关于Cmin值 >15 ng/mL 的数据有限，这限制了评估Cmin安全性的能力暴露 >15 ng/mL，因此这表明了治疗范围的上限，至少在获得进一步结果之前是这样。(3) 尽管在 TN-Cmin< 3 ng/mL 时报告 AESI 的患者百分比低于在 TN-C min 较高时报告的患者百分比，但在 TN-Cmin时报告 AESI 的患者百分比范围为 3 至 <5 ng /mL 和 5-15 ng/mL 相似。在 3-15 ng/mL Cmin暴露范围内没有观察到总体安全性的显着差异。(4) 大部分观察到的C分钟在这项研究中，在 5-15 ng/mL 的范围内，研究中观察到的依维莫司的安全性和耐受性概况与 TSC 设置中的先前经验一致，并且大多数事件的分级（严重性）是适度的（通常是 1 级或 2 级）。

　　在 EXIST-3 研究的核心期第 1 周观察到，成年患者的中位Cmin<5 ng/mL，在其他范围的患者中最低。为了提供更简单的基于年龄的起始剂量方案并提高成人患者起始剂量后的Cmin水平，提出了基于 2 个年龄类别而不是 3 个年龄的起始剂量方案；对于未接受 EIAED 或其他 CYP3A4/PgP 诱导剂的年龄小于 6 岁的患者，建议起始剂量为 6 mg/ m2 ，对于≥6 岁的患者，建议起始剂量为 5 mg/m2 。对于同时接受 CYP3A4/PgP 诱导剂（卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、氯巴占、托吡酯）的患者，剂量为 9 mg/m2被推荐用于年龄 <6 岁的人群和 8 mg/m2用于≥6 岁的人群。此外，与 EXIST-3 研究中使用的固定 2-mg 滴定剂量（或同时使用 CYP3A4/PgP 诱导剂的患者为 4mg）相比，建议采用 1-4mg 的灵活滴定剂量方案。对于某些患者（例如，体型较大的患者和/或依维莫司清除率高的患者），固定的 2 mg 滴定剂量可能太低。灵活的滴定剂量方案可能会减少滴定步骤的数量，以达到目标范围内的Cmin 。模拟支持基于简单剂量比例的推荐起始剂量和 1-4 mg 滴定剂量方案预测在 1-2 次剂量滴定后，预测Cmin的 25-75 个百分位在目标 5-15 ng/mL 范围内。我们通过 2 个示例来说明 1 至 4 毫克灵活滴定剂量的使用。对于接受 4 mg/d 起始剂量并达到 4 ng/mL 稳态浓度的患者，要达到依维莫司浓度 >5 ng/mL（例如，6 ng/mL），新剂量将为 6 mg /d（增加 2 mg/d）。同样，如果患者接受 8 mg/d 的起始剂量并达到 4 ng/mL 的稳态浓度，则新剂量将为 12 mg/d（增加 4 mg/d）。

　　总之，目前的结果表明，在 TSC 患者中，初始靶向依维莫司（everolimus）Cmin在 5-7 ng/mL 和 5-15 ng/mL 范围内的临床反应具有良好的风险-收益特征- 相关的难治性癫痫发作。根据 CYP3A4/PgP 诱导剂的年龄和状态，建议使用 1-4 mg 的灵活滴定增量来达到这一目标 TDM 范围的起始剂量。微信扫描下方二维码了解更多：