瑞复美/来那度胺对晚期胰腺癌有效吗

　　评估瑞复美/来那度胺与吉西他滨标准治疗对晚期胰腺癌患者的免疫调节和临床效果。

　　患者和方法

　　晚期胰腺癌患者在一线接受瑞复美/来那度胺口服治疗 21 天，周期为 28 天，标准方案为吉西他滨。在我们之前报道的第一部分中，定义了来那度胺的剂量（n = 12）。在第 II 部分中，每隔一个连续患者在第 1 周期接受来那度胺（A 组，n = 11）或吉西他滨（B 组，n = 10）治疗。从第 2 周期开始，所有第 II 部分患者都接受了联合治疗。

　　结果

　　与健康对照供体相比，基线患者外周血单个核细胞的增殖反应和 DCs 频率显着降低，而 CD4+ 和 CD8+ T 细胞、NK 细胞和 MDSCs 的频率在患者中显着升高控制。在 A 组中，在治疗期间注意到活化 (HLA-DR+) CD4 和 CD8 T 细胞以及 CD8 效应记忆 T 细胞的绝对数量显着增加 (p<0.01)。在第 1 周期后观察到 Treg 绝对数量的统计增加（p<0.05）。添加吉西他滨后，大多数淋巴细胞亚群减少（p<0.05）。在 B 组中，淋巴细胞的比例在研究期间保持不变。总生存期无差异，

　　晚期胰腺癌患者免疫功能受损。瑞复美/来那度胺增强了 T 细胞反应性，而吉西他滨消除了这种反应性。然而，在这项非随机研究中，与单独使用吉西他滨相比，在吉西他滨中添加瑞复美/来那度胺似乎没有治疗影响。

　　在这项由研究者发起的 I/II 期研究中，我们检验了一种使用免疫调节剂瑞复美/来那度胺联合吉西他滨作为晚期胰腺癌患者一线治疗的新方案的安全性和治疗效果。最近已经描述了研究第一部分中组合方案的可行性和耐受性。

　　在本报告中，报告了第一部分和第二部分的临床效果。这是第一项研究瑞复美/来那度胺作为单一药物在胰腺癌患者中与单独使用吉西他滨相比的免疫调节作用。在进入研究之前，患者被证明免疫功能受损。观察到与健康对照相比，DC 频率显着降低，MDSC 频率显着升高。这些发现与先前对胰腺癌患者的研究一致。然而，在本研究中，与健康志愿者相比，患者的 Tregs 总数没有差异，而在之前的研究中，与对照组相比，患者的 Tregs 频率显着降低。此外，与健康对照组相比，T 细胞（CD4+、CD8+）和 NK 细胞产生穿孔素和颗粒酶 B 的频率明显更高，这可能与胰腺癌中报道的肿瘤抗原特异性 T 细胞的存在有关患者。此外，T 细胞对有丝分裂原的增殖能力受损，这是癌症患者的常见发现。这可能是由于 MDSCs和/或 Tregs 以及与例如相关的内在 T 细胞功能障碍增加的免疫抑制。异常的 T 细胞信号传导。

　　在癌症患者中，瑞复美/来那度胺治疗已显示可增加活化 T 细胞的数量，本研究也注意到这一点。然而，吉西他滨消除了这种影响。我们的结果与之前的一项研究相反，该研究表明瑞复美/来那度胺和吉西他滨联合使用具有明显的免疫刺激作用。产生矛盾结果的原因可能是人工癌细胞系与治疗胰腺癌患者的差异所致。

　　在临床前和临床研究中，吉西他滨和瑞复美/来那度胺均已显示可抑制 Tregs 的扩张和功能活性。

　　然而，在另一项研究中观察到瑞复美/来那度胺治疗 CLL 患者的数量增加（Palma M，个人交流），这与 A 组的结果一致。此外，虽然在来那度胺治疗中加入吉西他滨后 Treg 的数量减少，但有吉西他滨单药治疗（B 组）的 Tregs 没有减少。

　　瑞复美/来那度胺对 NK 细胞的结果也是相互矛盾的。在本研究中观察到瑞复美/来那度胺治疗患者的 NK 细胞有少量但不显着增加，而其他人注意到 NK 细胞增加以及 NK 细胞介导的细胞毒性，还有其他人观察到对 NK 细胞功能没有影响。

　　第 I 部分和第 II 部分的治疗周期中位数与 Infante 等人的相似。本研究中的中位 PFS 与单独使用吉西他滨和联合瑞复美/来那度胺相当，而在我们的研究中，总生存期似乎更优。我们研究中良好的体能状态（ECOG 0-1）和不同的二线治疗可能解释了这种差异。

　　副作用与先前使用瑞复美/来那度胺或泊马度胺联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的研究基本相同。总体副作用并不比预期的更明显。然而，本试验中 3-4 级 VTE 的频率低于使用阿司匹林作为预防性抗凝剂时的频率。与 Maraveyas A 等人一致，预防性 LMWH 方案没有增加毒性。

　　总之，晚期胰腺癌患者的免疫系统受到抑制，具有溶解能力的 T 细胞和 NK 细胞的扩增减少。瑞复美/来那度胺似乎扩大了活化的 T 细胞，而吉西他滨的加入阻碍了这些功能。需要进一步的研究来探索免疫调节剂与吉西他滨联合在胰腺癌中的效用。来那度胺联合吉西他滨似乎不是一种有益的治疗策略。应探索其他免疫调节方法。免疫检查点抗体可能是增加吉西他滨治疗效果的一种选择。微信扫描下方二维码了解更多：