来那度胺/雷利度胺增强CAR-T对骨髓瘤的疗效

　　我们报告了使用抗 BCMA CAR-T 联合来那度胺/雷利度胺治疗对先前 CAR-T 治疗无效的患者的成功临床经验。患者为51岁男性，2015年10月确诊为IgD-λ多发性骨髓瘤（MM），采用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等10个疗程化疗缓解，行自体造血干细胞移植。MM 在缓解 12 个月后复发。在多次化疗方案、小鼠抗 BCMA CAR-T 和人源性抗 BCMA CAR-T 治疗后，他的疾病继续恶化。在氟达拉滨和环磷酰胺的预处理化疗方案后，患者于第-1天服用来那度胺/雷利度胺，次日输注人源抗BCMA CAR-T细胞。输液后出现2级细胞因子释放综合征（CRS）和3级骨髓抑制，经对症治疗后痊愈。CAR-T治疗14天后达到非常好的部分缓解（VGPR），并已维持8个月以上。我们首次在患者中证明，抗 BCMA CAR-T 细胞疗法联合来那度胺治疗 RRMM 是可行且有效的。它为单独抗BCMA CAR-T细胞治疗无反应的RRMM患者提供了一种新的策略，并且不良事件是可逆的。我们首次在患者中证明，抗 BCMA CAR-T 细胞疗法联合来那度胺治疗 RRMM 是可行和有效的。它为单独抗BCMA CAR-T细胞治疗无反应的RRMM患者提供了一种新的策略，并且不良事件是可逆的。我们首次在患者中证明，抗 BCMA CAR-T 细胞疗法联合来那度胺/雷利度胺治疗 RRMM 是可行和有效的。它为单独抗BCMA CAR-T细胞治疗无反应的RRMM患者提供了一种新的策略，并且不良事件是可逆的。

　　我们介绍的患者最初被诊断为 IgD-λ RRMM，伴有罕见的复杂核型、CKS1B (1q21) 和 CDKN2C (1p32.3) 基因异常以及高肿瘤负荷。初步治疗后，患者实现了VGPR，并接受了自体造血干细胞移植。移植后 12 个月，检测到 MM 复发，患者接受了化疗，使用了 ixazomib 等蛋白酶体抑制剂、来那度胺/雷利度胺等免疫调节剂 12 个疗程，以及小鼠抗 BCMA CAR-T 尽管治疗，患者的病继续进步。然后，他接受了人源性抗 BCMA CAR-T 细胞治疗，仅取得了最小的反应。患者的疾病几乎发展为浆细胞白血病（外周血中有 18% 的未成熟浆细胞，98% 未成熟的浆细胞在骨髓中），临床治疗变得非常困难，随后的治疗没有反应。我们最终决定采用人源性抗BCMA CAR-T联合来那度胺治疗，患者采用这种治疗策略达到了持续8个多月的VGPR。该病例表明anti-BCMA CAR-T与来那度胺联合治疗具有良好的治疗效果。尽管治疗期间发生了 2 级 CRS 和其他不良事件，但它们是可逆的。该病例表明anti-BCMA CAR-T与来那度胺联合治疗具有良好的治疗效果。尽管治疗期间发生了 2 级 CRS 和其他不良事件，但它们是可逆的。该病例表明anti-BCMA CAR-T与来那度胺联合治疗具有良好的治疗效果。尽管治疗期间发生了 2 级 CRS 和其他不良事件，但它们是可逆的。

　　对于抗 BCMA CAR-T 治疗无反应的 RRMM 患者，目前正在探索包括双靶点 CAR-T、双表型 BCMA CAR-T 和联合疗法在内的新策略，以优化抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。其中，尚无抗BCMA CAR-T联合来那度胺/雷利度胺成功临床治疗RRMM的报道，也没有抗BCMA CAR-T联合来那度胺治疗IgD-λ RRMM患者的临床数据。尽管美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的 Mailankody 在 2017 年注册了一项探索使用抗 BCMA CAR-T 细胞联合或不联合来那度胺治疗 MM 的临床试验，但一直没有迄今为止以任何形式报告的数据 。近年来，来那度胺在动物研究和体外研究中被证明可以增强CAR-T的功能和扩展。通过体外研究证明，来那度胺促进anti-BCMA CAR-T中IFN-γ、IL-2和TNF-α等细胞因子的分泌，并呈剂量依赖性增强anti-BCMA CAR-T细胞的功能。方式，从而导致肿瘤清除率增加。发现来那度胺促进CD8+CAR-T细胞的扩增，增加CAR-T细胞与肿瘤细胞之间免疫突触的形成，显着抑制肿瘤生长，延长CAR-T细胞在荷瘤小鼠体内的持久性和存活率。p < 0.01)。在一项使用抗 BCMA CAR-T 和来那度胺联合治疗治疗 MM 荷瘤小鼠的研究中，给予来那度胺 50 天，发现来那度胺在剂量上增加了抗 BCMA CAR-T 的功能-依赖方式和增加的肿瘤清除率。但值得注意的是，在抗 BCMA CAR-T 细胞扩增达到峰值后（CAR-T 输注后 14 天）加入来那度胺/雷利度胺并不能提高荷瘤小鼠的肿瘤清除率和存活率。综上所述，这些动物研究和体外研究证明，来那度胺增加CAR-T的扩增和功能，促进细胞因子分泌和MM细胞裂解，加用来那度胺的时机对治疗的预后有影响。

　　据我们所知，本文报道的该病例是首例抗BCMA CAR-T联合来那度胺/雷利度胺治疗RRMM患者临床成功的病例。患者首次以12×10 6CAR-T细胞/kg的剂量接受人源抗BCMA CAR-T细胞的输注。输注后第 6 天，加用来那度胺。输注后 28 天评估治疗效果，仅达到最低限度的反应。疗效低的可能原因可能是抗BCMA CAR-T细胞在输注后扩增较低（BCMA CAR拷贝数峰值为1.16×104份/μg，这是第 1 天的 35 次）。从输注前一天开始，第二次 CAR-T 细胞输注伴随着来那度胺的口服给药。输注后第5天外周血BCMA CAR的峰值拷贝数为1.47×105拷贝/μg，至第1天为4494.3次。输注后14天，患者达到MRD阴性VGPR，表明来那度胺增强了抗BCMA CAR-T细胞的扩增和疗效。作为抗BCMA CAR-T的增效剂，来那度胺口服片剂给药非常方便，剂量可增减，随时停药。然而，来那度胺可能需要与抗BCMA CAR-T细胞同时或提前应用，才能产生良好的协同作用，这与体外和动物研究的结果一致。当然，这种联合疗法的应用还需要严格的临床试验验证。

　　总之，尽管 RRMM 治疗策略取得了巨大进展，但对于对免疫抑制剂、蛋白酶体抑制剂，尤其是抗 BCMA CAR-T 细胞治疗耐药的 RRMM 患者，仍有必要探索新的治疗方法。我们为这些RRMM患者提供了一种将BCMA CAR-T细胞疗法与来那度胺/雷利度胺联合治疗的新策略，并通过本文介绍的案例证明了该策略是安全有效的。

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