肝功能损害对赛可瑞/克唑替尼的影响

　　这项 1 期研究评估了肝功能损害对晚期癌症患者克唑替尼（赛可瑞）药代动力学和安全性的影响。

　　方法

　　根据修改后的国家癌症研究所器官功能障碍工作组标准和组分配[正常（A1 和 A2）、轻度（B）、中度（C1 和 C2）或重度（D）] 分类的肝功能对患者进行给药。主要药代动力学终点包括浓度-时间曲线下面积，即每日暴露量（AUC每日）和稳态时的最大血浆浓度（Cmax ）。安全性终点包括不良事件的类型、发生率、严重性以及与克唑替尼的关系。

　　结果

　　肝功能正常患者的每日AUC和Cmax分别为7107 ng/mL 和 375.1 ng/mL (A1) 和 5422 ng/mL 和 283.9 ng/mL (A2)。B、C2 和 D 组与 A1 组的调整几何平均值的每日AUC和Cmax比率分别为 91.12 和 91.20、114.08 和 108.87 以及 64.47 和 72.63。75% 的患者发生任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)；25% 发生 3/4 级 TRAE，包括疲劳 (6%)、低钠血症 (5%) 和高胆红素血症 (3%)。

　　结论

　　对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整已批准的 250 mg 每日两次 (BID) 克唑替尼剂量。中度肝功能不全患者的推荐剂量为 200 mg BID，重度肝功能不全患者每日剂量不应超过 250 mg。肝损伤组的不良事件似乎一致。

　　本研究的主要目的是评估肝损伤对晚期癌症患者克唑替尼（赛可瑞）稳态 PK 和安全性的影响。肝功能正常患者（A1 组和 A2 组）分别接受克唑替尼 200 mg BID 和 250 mg BID 剂量的稳态 CL/F 相似，表明肝功能正常患者 200 和 250 mg BID 之间的线性 PK .克唑替尼在轻度肝功能不全患者（B 组）中的 PK 与肝功能正常的匹配对照患者（A1 组）相当，在稳态下观察到相似的 CL/F，表明轻度肝功能不全没有影响或影响很小关于克唑替尼的 PK。C 组第 1 阶段接受克唑替尼 250 mg QD 治疗的患者的初步 PK 数据显示，全身总暴露量约为正常对照组（A1 组）暴露量的一半。这表明接受 250 mg QD 给药的中度肝功能不全患者口服克唑替尼后的消除与接受 250 mg BID 给药的肝功能正常患者相当。因此，根据这些 PK 结果，250 mg BID 的克唑替尼剂量将被认为是中度肝功能不全患者的合适剂量。然而，尚未确定当剂量从 250 mg QD 增加到 250 mg BID 时，对于中度肝功能不全的患者是否会出现线性 PK 关系。所以，

　　当中度肝受损患者的剂量从 250 mg QD（C1 组）增加到 200 mg BID（C2 组）时，克唑替尼（赛可瑞）的总暴露量以超过剂量比例的方式增加（平均 AUC每日从 2305 增加到 8108 ng h/mL)，表明克唑替尼在 250 mg QD 和 200 mg BID 之间测试的中度肝功能不全患者中的非线性 PK。

　　当接受相同剂量的 200 mg BID 克唑替尼（赛可瑞）时，与肝功能正常的匹配对照组（A2 组）相比，中度肝功能不全患者（C2 组）表现出更高的全身暴露量和更低的清除率，这表明患者对克唑替尼的总体消除减少伴有中度肝功能损害。此外，接受 200 mg BID 克唑替尼（C2 组）的中度肝功能不全患者（C2 组）与接受 250 mg BID 剂量的肝功能正常患者（A1 组）观察到的克唑替尼总全身暴露量相当。

　　接受克唑替尼（赛可瑞） 250 mg QD 的严重肝功能不全患者（D 组）的克唑替尼总全身暴露量低于接受 250 mg BID 剂量的正常肝功能不全患者（A1 组）观察到的量，但高于在患者中观察到的量中度肝功能不全接受 250 mg QD（C1 组）。基于这一观察结果和上述经验，在中度肝功能不全患者中将剂量从 250 mg QD 增加到下一个剂量水平 200 mg BID，不推荐超过 250 mg QD 的克唑替尼剂量，并且尚未在患者中进行测试伴有严重的肝功能损害。

　　这项研究的结果表明，肝功能不全患者中克唑替尼（赛可瑞）代谢为 PF-06260182 的程度低于肝功能正常的患者，这从肝功能不全患者（轻度、中度或重度）。

　　D 组克唑替尼（赛可瑞）的未结合分数平均值 (0.03523) 与肝功能正常的患者相似（A1 组和 A2 组分别为 0.03624 和 0.03066）。然而，应该注意的是，D 组中蛋白质结合的变异性（46%）高于其他肝功能组（34% 或更低），并且 D 组中可进行 PK 评估的患者数量最少（n= 6)。因此，应谨慎解释 D 组的结果。此外，蛋白质结合变化不太可能与肝损伤程度相关，因为 B 组和 C2 组的平均未结合分数相似。

　　克唑替尼（赛可瑞）通常是可以耐受的，并且通过中断给药、减少剂量和/或标准药物治疗可以控制 TRAE。大多数 TRAE 为 1 级或 2 级。与 TRAE 相关的永久治疗中断频率较低（< 5%），本研究中观察到的安全性概况与已知的克唑替尼安全性概况基本一致。此外，根据肝功能损害的程度，AE 的频率没有差异。

　　这项研究的结果，基于在不同程度肝损伤患者中观察到的血浆暴露，表明克唑替尼（赛可瑞）可以通过适当的剂量调整给予肝损伤患者。对于轻度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。建议有中度肝功能损害的患者以 200 mg BID 开始克唑替尼。严重肝功能不全患者的克唑替尼剂量不应超过 250 mg QD。微信扫描下方二维码了解更多：