索拉非尼/索拉菲尼抑制肝癌中巨噬细胞介导的上皮间质转化

　　肿瘤相关巨噬细胞是肝细胞癌微环境的重要组成部分，会阻碍抗癌免疫反应。本研究旨在探讨索拉非尼/索拉菲尼对肿瘤微环境形成的影响，特别是极化巨噬细胞与肝细胞之间的关系。接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的巨噬细胞浸润减少。体外, 索拉非尼消除了极化巨噬细胞诱导的上皮间质转化 (EMT) 和肝细胞癌细胞的迁移，但不是正常肝细胞。此外，索拉非尼减弱了极化巨噬细胞中 HGF 的分泌，并降低了肝细胞癌患者的血浆 HGF。此外，索拉非尼消除了极化巨噬细胞诱导的肝细胞癌细胞中 HGF 受体 Met 的激活。我们的研究结果表明，索拉非尼通过 HGF-Met 信号通路抑制极化巨噬细胞诱导的肝细胞癌细胞 EMT。这些结果有助于我们了解索拉非尼在肝细胞癌治疗中的保护作用的免疫机制。

　　在这项研究中，我们研究了索拉非尼/索拉菲尼是否会影响肝细胞癌微环境并改变巨噬细胞和肝细胞之间的相互作用。我们发现索拉非尼/索拉菲尼抑制了肝细胞癌患者的巨噬细胞浸润。我们使用体外实验证明极化巨噬细胞可以诱导 EMT和细胞迁移在 HepG2 细胞中，这是一种人类肝细胞癌细胞。在正常人肝细胞HL7702细胞中未观察到这种作用，表明索拉非尼/索拉菲尼减少了肿瘤微环境的形成，并抑制了巨噬细胞对EMT和肝癌细胞迁移的促进作用。而且，索拉非尼对巨噬细胞与正常肝细胞关系的影响要小得多。

　　以前的研究报道，巨噬细胞衍生的细胞因子刺激 EMT 的进展。因此，我们检查了极化巨噬细胞中激活 EMT 的细胞因子。在这些细胞因子中，TGF-β1 被认为是最重要的 EMT 激活剂，通过各种途径诱导 EMT。此外，TGF-β1 可以与其他细胞因子相互作用以调节 EMT 的进展，例如 IL-6、IL-10 和 EGF 。因此，我们研究了这些细胞因子在极化巨噬细胞中的表达。然而，IL-6、IL-10 和 EGF 的表达水平与 EMT 的形态变化不一致（数据未显示），TGF-β1 的表达没有显着改变。只有 HGF 的分泌与 EMT 一致。此外，巨噬细胞中 HGF 的 mRNA 表达水平是 HepG2 或 HL7702 细胞中的 100 倍。这些数据表明，HGF 通过旁分泌作用模式刺激 EMT。

　　HGF 是一种多效性生长因子，最初是从大鼠血小板中分离出来的。它是肝细胞最有效的生长因子，其受体 Met 也在正常肝细胞上表达。已经在许多肿瘤中观察到异常的 HGF-Met 激活，通过生长因子受体和其他致癌受体途径促进细胞增殖和转移，从而促进癌症进展 。本研究的结果表明，索拉非尼/索拉菲尼减弱了极化巨噬细胞中 HGF 的分泌。索拉非尼/索拉菲尼还抑制极化巨噬细胞诱导的肝细胞癌细胞中的 Met 活化，表明索拉非尼通过 HGF-Met 信号通路抑制巨噬细胞诱导的 EMT 和肝细胞癌细胞的迁移。Met 在 HL7702 细胞中的表达远低于在 HepG2 细胞中的表达，这是极化巨噬细胞不能在 HL7702 细胞中诱导 EMT 和细胞迁移的原因之一。

　　与普通肝细胞相比，肝细胞癌中 HGF 和 Met 的 mRNA 水平显着升高。血清 HGF 浓度高与肝切除术后预后不良有关，血清 HGF 浓度代表慢性丙型肝炎病毒感染和肝硬化患者肝脏的致癌状态程度。我们的研究结果显示，接受索拉非尼/索拉菲尼治疗的患者血浆 HGF 和 AFP 浓度也降低，与我们体外实验的结果一致。索拉非尼的这种作用，连同它的抗血管生成活性，可以为肝细胞癌患者的转移性和侵袭性表型带来额外的临床益处。

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