卡马替尼(tabrecta)导致的药物性间质性肺病

　　卡马替尼（tabrecta）是一种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最近被批准用于治疗MET外显子 14 (METex14)跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC )。药物性间质性肺病 (ILD) 是用于肺癌治疗的 TKI 的一种相对罕见但可能严重的副作用。在这里，我们报告了一例携带METex14 跳跃突变的 NSCLC 患者中卡马替尼诱导的 ILD 。如果怀疑 ILD，应立即停用卡马替尼，并应考虑使用皮质类固醇治疗。

　　卡马替尼（tabrecta）是一种 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，最近被批准用于治疗MET外显子 14 (METex14)跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC )。在这里，我们报告了一例携带METex14跳跃突变的 NSCLC 患者卡马替尼诱导的 ILD 。

　　鉴定导致癌症中癌基因激活的具有生物学意义的遗传改变有可能提供治疗机会。METex14跳跃突变肺腺癌的分子靶向治疗最近已被引入临床实践。因此，两种 MET TKI——capmatinib 和 tepotinib——已被批准用于治疗被证实对此类突变呈阳性的晚期 NSCLC。METex14 改变最初分别于 2003 年和 2005年在小细胞肺癌和 NSCLC 中发现。MET的遗传改变ex14 已在 4.3% 的肺腺癌和 3.0% 的鳞状细胞肺癌中检测到。这些改变是类似于EGFR和ALK改变的可靶向驱动突变，鉴于具有METex14 改变的肺腺癌显示出对 MET 抑制的显着临床反应。药物诱导的 ILD 是用于肺癌治疗的 TKI 的一种相对罕见但可能严重的副作用。在这里，我们报告了一例携带METex14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者卡马替尼诱导的 ILD 。

　　一名 68 岁的日本血统男性前吸烟者（50 包年）被诊断为 IV 期肺腺癌 (cT3N3M1c)，伴有多处胸膜播散以及腹内淋巴结阳性。他正在服用苯磺酸氨氯地平作为常规药物，基线时没有临床上明显的 ILD。使用 Applied Biosystems 7500 实时 PCR 系统分析活检的肿瘤组织显示METex14 跳跃突变。鉴于缺乏批准的 MET 靶向治疗，该患者参加了 GEOMETRY mono-1 2 期试验的队列 5b（初治），口服卡马替尼，剂量为 400 mg，每天两次。治疗29天后因发热、呼吸困难入院。在室内空气中，他的氧饱和度为 90%。没有发现水肿或颈静脉扩张等发现。实验室检查显示 B 型利钠肽水平为 56.0 pg/mL（正常范围；0-20 pg/mL），KL-6 水平为 531 U/mL（正常范围；<500 U/mL）。痰培养阴性。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右侧广泛实变，双肺多发磨玻璃影 (GGO)，尽管左下叶的原发性肺病灶缩小。立即停止卡马替尼治疗，并给予哌拉西林和他唑巴坦经验性治疗。在抗生素治疗四天后，他的发烧仍然存在，CT 显示两个上叶 GGO 的进展。我们进行了支气管镜检查以确定肺炎的潜在病因，支气管肺泡灌洗液的细胞分析显示淋巴细胞模式。右肺标本的苏木精-伊红染色显示小圆形炎性细胞和中性粒细胞轻度浸润，提示肺泡炎。基于这些临床特征，我们诊断为卡马替尼诱导的 3 级 ILD。我们开始泼尼松龙治疗，剂量为每天 60 mg。患者的临床症状逐渐好转，并以 20 mg/天的泼尼松龙治疗 1 个月后出院。

　　卡马替尼（tabrecta）于 2020 年 5 月获得美国食品药品监督管理局批准，并于 2020 年 6 月获得日本厚生劳动省批准，用于治疗METex14 跳跃突变阳性的晚期 NSCLC。事实上，越来越多的证据支持在携带此类突变的 NSCLC 患者中使用 MET-TKI。下一代测序 (NGS) 越来越多地应用于肿瘤和血液样本，导致 NSCLC 个体中METex14 突变的识别相对频繁。这些突变似乎在老年人中更常见，年龄也是 ILD 的危险因素。据我们所知，我们的报告首次提供了卡马替尼相关 ILD 作为一线治疗的 CT 和组织学证据。另一例曾接受过帕博利珠单抗治疗的患者发生卡马替尼诱发的肺炎的报道。最近的研究表明，肝细胞生长因子及其受体 (MET) 的信号传导可抑制组织纤维化。目前尚不清楚 MET-TKI 是否会影响这种抗纤维化作用，MET-TKI 肺毒性的潜在机制仍未完全了解。在 tepotinib（一种与卡马替尼同类别的 TKI）的临床试验中，ILD 的发展导致两名患者（1.3%）永久停药。最近在四项临床试验（PROFILE 1001、1005、1007 和 1014）中对 1669 名接受克唑替尼（一种针对 MET 的多激酶 TKI）的患者进行回顾性研究，报告 ILD 的总体发生率为 1.2%，尽管发生率更高，为 3.7日本患者的百分比。日本的药物性肺损伤发生率高于其他国家。对于这种情况，应酌情考虑使用皮质类固醇治疗。尽管本报告中的患者出现了对类固醇敏感的 ILD，但 MET-TKI 仍有可能诱发严重的急性 ILD。因此，医生应该认识到卡马替尼有可能在某些患者中引起急性间质性肺炎。本案例强调需要确定 ILD 的风险因素和潜在病因，以便制定有效的策略来监测接受 MET-TKI 治疗的患者的这种情况。

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