乐卫玛/仑伐替尼对FGFR4表达的肝细胞癌的影响

　　基础和临床研究表明，参与肝细胞癌（HCC）细胞信号通路的分子的表达与分子靶向药物的敏感性有关。我们在此报告了一例在对索拉非尼（SOR）反应不佳后用仑伐替尼（乐卫玛）有效治疗的 HCC。肿瘤显示成纤维细胞生长因子受体 4 的高表达，据报道这与体外对仑伐替尼的敏感性有关。从这个案例和我们的文献综述中获得的信息强调了评估肿瘤中涉及的分子的表达对于有效精准医疗的重要性。

　　一名患有非酒精性脂肪性肝炎的 69 岁男性因肝脏后段 12 cm 肝细胞癌被转诊到我院，于 2015 年 12 月接受了治愈性扩大右肝切除术。肿瘤呈结节状，有结节外生长模式，组织学中度分化，无微血管侵犯。七个月后，对比增强计算机断层扫描（CT）显示肝内、肺和纵隔多处转移。此外，其中一处肝脏病变显示肿瘤内出血。

　　由于连续全身输注 2 个疗程的低剂量顺铂（CDDP 7 mg/天）和 5-氟尿嘧啶（5-FU 300 mg/天）后没有反应，因此开始口服 400 mg SOR，2 次日。从那时起，病变已通过多模式治疗得到控制，包括 SOR、经导管动脉输注顺铂和经导管动脉化疗栓塞术 (TACE)。继续 400 mg 的剂量，因为随着剂量的增加，肿瘤显示出稳定的疾病反应，并且用钙通道阻滞剂和尿素基乳膏控制了血压升高和 1 级手足皮肤反应的不良事件。

　　肺部和纵隔的转移性肿瘤在使用 SOR 稳定两年后表现出进展性疾病。对增加剂量的 SOR 没有反应，并且由于 SOR 的不良事件概况和基于肿瘤中 FGFR4 的表达，该患者以 12 mg/天的剂量给予仑伐替尼（乐卫玛）作为二级治疗，而不是瑞戈非尼，瑞戈非尼与 SOR (1)相比具有类似且更严重的不良事件风险。

　　开始该治疗后，实验室数据显示肝酶轻度升高：甲胎蛋白 (AFP) 为 113 ng/mL，脱-γ-羧基凝血酶 (DCP) 为 843.6 ng/mL。成功继续仑伐替尼两个月后，CT 显示肝脏显着下降， 肺和纵隔肿块，显示中央坏死变化，没有任何增强。肿瘤标志物显着下降：AFP 和 DCP 分别降至 20 ng/mL 和 205.6 ng/mL。幸运的是，仑伐替尼给药后肝脏储备功能没有明显变化。

　　迄今为止，该患者在接受仑伐替尼（乐卫玛）治疗后病情稳定，并且在继续使用钙通道阻滞剂和尿素类乳膏的同时，其一般状况良好，没有发现明显的不良事件。

　　HCC 是最常见的肝癌类型，占病例的 70-90%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗策略取得了进步，但反应率和总生存率仍然很低。为了改善不可切除 HCC 的结果，已经开发了各种 MTA 并测试了它们的功效。在用于 HCC 的 TKI 中，据报道仑伐替尼比 SOR 更强烈地抑制 HCC 中的 VEGFR1-3、FGFR1-4、c-Kit 和 RET 。与 SOR 相比，针对 FGFR4 的有效活性是仑伐替尼的一个显着特征，而 IC50仑伐替尼和 SOR 的 FGFR4 值分别为 43 和 3,400。

　　尽管这些有前景的 TKI 已获得批准并显示出治疗效果，但只有少数报告描述了 TKI 治疗患者的治疗反应和存活率的预测因子。据报道，进展性疾病（PD）组的碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的血清水平显着高于接受 SOR 治疗的非 PD 组（平均 bFGF 3.07 对 1.65 pg/mL；p<0.001）。据报道，血清 FGF21 水平较高的患者（仑伐替尼，n=70；SOR，n=27）在仑伐替尼组中的总生存期（OS）比 SOR 组更长（中位 OS 为 10.9 个月对 6.8 个月；P交互作用= 0.04) 。此外，对 HCC 组织样本（仑伐替尼，n=34；SOR，n=24）的分析显示，具有较高 VEGF 和 FGF 家族基因表达的患者在接受仑伐替尼治疗时的 OS 比接受 SOR 治疗时更长。此外，最近显示FGF19-FGFR4 复合物的表达可促进 HCC 的进展并与预后不良有关。松木等人。还报道了仑伐替尼在体外和体内通过抑制 FGF19-FGFR4 过表达的 HCC 细胞系中的 FGF 信号通路来抑制肿瘤生长，而这种作用在 SOR 给药时没有观察到。一项针对 HCC 患者的特异性 FGFR4 抑制剂的 I 期临床试验显示，FGF19 阳性 HCC 患者的总体反应率为 17%，而 FGF19 阴性 HCC 患者的总体反应率为 0%。这一发现表明 FGF19-FGFR4 的表达可以作为治疗靶点，并且由于仑伐替尼对具有 FGF-FGFR4 表达的 HCC 病例比没有它的那些诱导更好的治疗效果，因此 FGFR4 表达可以是一个预测因子使用 MTA 时的治疗效果。

　　Yamauchi 等人支持这些结果。据报道，肿瘤组织中 FGFR4 的表达与仑伐替尼（乐卫玛）对反应和生存益处的功效显着相关。他们还表明，肿瘤中 FGFR4 的阳性免疫组织化学是仑伐替尼治疗效果的潜在预测因子。这些先前的研究结果支持本案的结果，显示对仑伐替尼的良好反应。

　　然而，由于 SOR 通过 Raf 和细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路抑制丝裂原活化蛋白激酶通路，因此表达高水平磷酸化 ERK 的 HCC 患者在接受 SOR 治疗时比患者表现出更长的进展时间 (TTP)具有低水平的磷酸化 ERK。因此，确定这些分子在 HCC 病变中的表达对于选择最合适的 MTA 很重要。

　　在最近的一份报告中，与 SOR 相比，程序性死亡配体 1 抑制剂 atezolizumab 和 VEGF 抑制剂贝伐单抗的联合治疗改善了晚期 HCC 患者的 OS 和无进展生存期。随着我们对 HCC 中分子信号传导的理解取得进展，临床迫切需要预测性生物标志物来指导有效使用这些治疗方案。

　　我们的研究受到以下事实的限制，即免疫组织化学分析是使用肝脏中的 HCC 肿瘤而不是从肺或纵隔收集的肿瘤进行的，这些肿瘤可能具有不同的特征。此外，包括低剂量顺铂和 5-氟尿嘧啶、SOR 和 TACE 在内的各种治疗可能会通过抑制或进一步激活来改变剩余肿瘤细胞中 FGFR4 的表达。随着使用仑伐替尼治疗的 HCC 病例数量的增加，基于目标肿瘤及其抑制剂中 FGFR 表达的随机试验将指导我们以更精确的方式管理 HCC 病例。此外，这些 MTA 的组合将在具有分子异质性的 HCC 病例中带来更好的反应。

　　总之，我们经历了一例具有高 FGFR4 表达的 HCC，在对 SOR 反应不佳后用仑伐替尼（乐卫玛）有效治疗。结果表明，在谨慎监测副作用的同时，应考虑将仑伐替尼作为 FGFR4 高表达或异常表达患者的一线治疗。更多案例的信息积累是必要的；然而，该报告指出了分析肿瘤中基因表达的重要性，以确保精准医学的有效应用。

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