黑色垂体瘤对达拉非尼和曲美替尼治疗的显着和长期反应

　　垂体转移 (PM) 是罕见的事件，迄今为止，文献中仅描述了极少数的黑色素瘤 PM 病例。

　　案例介绍：我们描述了一名 33 岁男性患者的临床病史，他在 2008 年接受了肩胛间黑色素瘤的手术切除。随后的随访结果为阴性约 10 年。2018 年 9 月，患者因剧烈头痛发作，接受脑磁共振检查，示鞍区和鞍上区有一肿块，最大直径 17 毫米。垂体功能检查和视野正常。2018 年 10 月，由于头痛恶化和左眼下垂的出现，患者接受了手术切除病变。组织学检查出乎意料地显示黑色素瘤转移。术后激素评估显示继发性甲状腺功能减退症和肾上腺功能减退症，均得到及时治疗，还有轻度性腺功能减退症。术后三个月，鞍区 MRI 显示垂体肿块持续增大（直径 3 cm）；氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (18F-FDG PET/CT) 检测到鞍区的放射性药物吸收增加。由于疾病的持续存在和 BRAF V600E 突变的证据，2019 年 2 月，该患者接受了达拉非尼（一种 BRAF 抑制剂）和曲美替尼（丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂）的联合治疗。6 个月后进行的鞍区 MRI 显示鞍区没有肿块的证据。患者临床状况良好，没有头痛或其他症状；抗癌治疗没有明显的副作用。治疗 13 个月后，患者在形态学影像学上未发现疾病复发。抗癌治疗得到证实，氢化可的松和左甲状腺素替代治疗继续进行，垂体-性腺轴恢复。

　　结论：对于垂体黑色素瘤转移的罕见性和患者进行的单一治疗过程而言，这是一个非常有趣的案例。这是首例伴有 BRAF 突变的垂体黑色素瘤转移病例，在手术切除不完全后，使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗成功。

　　黑色素瘤约占所有皮肤癌的 1%；然而，它是造成大多数皮肤癌相关死亡的原因。在过去的 50 年中，全球黑色素瘤的发病率迅速增加。在皮肤白皙的人群和低纬度地区，其发病率较高。欧洲、北美洲和大洋洲受影响最大；全球每年约有 85% 的皮肤黑色素瘤发生在这些地区的人群中。老年人群的发病率较高，在 70 岁和 80 岁时达到高峰。这种趋势在大多数高危人群中都存在，包括澳大利亚、新西兰和北欧的人群。然而，美国的发病率在 60 岁时达到顶峰。尽管 40 岁以下人群的黑色素瘤发病率较低，但黑色素瘤是青少年和年轻人中最常见的癌症之一。总体而言，男性更容易患黑色素瘤。

　　尽管随着时间的推移，黑色素瘤的发病率显着增加，但 5 年生存率也有所提高。存活率很大程度上取决于诊断时的疾病阶段；使用以前的传统化疗方案，5 年生存率从局部疾病的约 98% 到转移性疾病的仅约 23%。在早期皮肤黑色素瘤中，虽然三分之二的复发发生在诊断的前 2 年内，近一半的首次复发是局部转移，但在诊断后的 10 年内可能发生远处转移。此外，单独的远处转移，特别是脑转移，虽然不常见，但男性比女性更常见。垂体受累很少见。迄今为止，文献中描述了 10 例垂体黑色素瘤转移，但其中只有 5 例被详细描述并已通过组织学检查得到证实。我们的分析排除了鞍区原发性黑色素瘤和先前存在的垂体肿块 (腺瘤或嗜酸细胞瘤)转移的病例。

　　对于垂体中黑色素瘤的转移扩散，可以假设三种不同的转移方式：（1）黑色素瘤细胞通过垂体下动脉在垂体后叶转移，因此侵入垂体前叶；(2)黑色素瘤细胞穿过腺垂体的血脑屏障，侵入垂体；(3) 黑色素瘤细胞通过淋巴微血管扩散并在脑垂体中沉降。

　　约 50% 的所有部位 PMs 患者存在尿崩症，25-45% 的病例报告有垂体前叶功能缺陷，30% 的视力损伤，25% 的眼肌麻痹和 20% 的头痛/眶后痛报告的病例数。在垂体黑色素瘤转移中，临床表现与在由其他肿瘤引起的 PMs 病例中观察到的相同：起病症状是尿崩症、头痛、视力问题，而垂体功能障碍包括甲状腺功能减退、皮质醇减少和性腺功能减退。

　　所有 PM 的垂体 MRI 通常显示不均匀的侵入性鞍区肿块和后部亮点缺失。有时很难从放射学上区分 PM 与腺瘤或其他鞍区病变；鞍区骨侵蚀的存在而没有鞍区扩大可能提示 PM 的诊断。在 MRI 上，由于黑色素储存，黑色素瘤转移在基础 T1 加权序列上表现为典型的高信号，而在基础 T2 加权序列上表现为低信号；在我们的案例中，垂体成像存在冲突：肿块在 T2 序列中呈高信号，提示垂体腺瘤，但由于病灶内出血导致的异质性提示为 PM。

　　所有部位的 PMs 患者均预后不良，通常大多数患者在诊断后 12 个月内死亡，更常见的原因是原发性恶性肿瘤的进展。近年来，一系列 PM 患者的预后得到改善，中位生存期延长，这可能是由于使用了多模式治疗方法，包括垂体手术、鞍区放疗、激素替代和化疗。文献中描述黑色素瘤 PM 的少数病例预后不理想或无病生存期短。然而，在我们的案例中，我们观察到 13 个月的无病生存期，这要归功于达拉非尼-曲美替尼的联合治疗和 17 个月的总生存期 (OS)。

　　阻断程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 的单克隆抗体如派姆单抗或纳武单抗是晚期/转移性黑色素瘤的首选治疗选择。这些药物可能在肿瘤区域引起肿胀和炎症反应，可能导致压迫症状和垂体缺陷。此外，PD-1 抑制剂可引起垂体炎（比抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 [CTLA-4] 的单克隆抗体如 ipilimumab 更罕见），pembrolizumab 的最高发生率为 1.2%，nivolumab 的最高发生率为 0.9% 。由于肿块肿胀和可能的垂体缺陷引起的压迫效应可以分别通过高剂量皮质类固醇和激素替代疗法来控制。

　　考虑到 50% 的转移性黑色素瘤患者存在 BRAF 突变，在 95% 的病例中位于 BRAF 外显子 15 V600 ，另一种治疗选择是 BRAFi。美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2011 年批准了 BRAFi vemurafenib 和 2012 年批准了达拉非尼，与当时可用的疗法相比，无进展生存期 (PFS) 和 OS 得到了显着改善。BRAF 是 RAF 激酶家族的成员，在 ERK/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路中发挥作用，这是一种调节细胞增殖、分化和存活的信号级联反应。然而，用 BRAFi 观察到的临床反应受限于通过 RAF 的反式激活和随后的 MEK/ERK 磷酸化在野生型 BRAF 细胞中重新激活 MAPK 途径对这些药物的获得性耐药性。

　　PMs通常代表系统性恶性肿瘤的表现并且具有不利的预后。文献证实，垂体黑色素瘤转移是一种非常罕见的因治疗失败而加重的事件。我们的病例报告表明，在转移性黑色素瘤中，作用于 BRAF 系统的新型抗肿瘤药物达拉非尼--曲美替尼可以代表一种有效的治疗方法和真正的治愈机会，延长无病生存期，而不会影响生活质量，这是一个重要问题，尤其是在年轻患者中。

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