米托坦/密妥坦浓度影响肾上腺皮质癌患者辅助治疗的复发风险

　　米托坦（密妥坦）被用作肾上腺皮质癌患者的术后辅助治疗。建议监测血浆米托坦浓度，但我们不知道目标浓度对患者预后的影响。为了回答这个问题，我们回顾性分析了 Lysosafe Online®中的患者记录数据库（HRA Pharma，法国），用于 2005 年至 2017 年在意大利 11 个三级中心的随访期间接受 ≥6 个月且血浆米托坦水平测量≥3 次的患者。我们确定了 110 名接受米托坦辅助治疗的患者中位 46 个月（IQR，四分位距，28-62），中位维持剂量为 2.0 g/天（IQR 1.5-2.5）。达到目标米托坦浓度（≥14 mg/L）需要中位 8 个月（IQR 5-19）。女性与剂量呈负相关，而体重指数（BMI）呈正相关。多变量分析表明，Ki67 指数和达到血浆米托坦目标范围的时间是无复发生存期 (RFS) 的独立预测因子。在单独的多变量模型中，仅考虑维护阶段（第 7 个月至第 36 个月，p< 0.01)。目标范围内的时间和达到目标米托坦浓度所需的时间对预后的影响支持使用米托坦监测并可能为实践提供信息。

　　本研究证实，大量接受根治性手术的 ACC 患者注定会复发。ACC复发预示着预后较差，对生活质量有巨大影响；因此，研究人员考虑在手术后使用米托坦（密妥坦）辅助治疗。然而，报告米托坦辅助治疗结果的通常数量有限的小型研究是可用的。

　　在本研究中，我们使用 TTR 探讨了米托坦（密妥坦）目标浓度与患者预后之间的关系，类似于华法林治疗。以前的一些研究使用了峰值米托坦水平，因为它是在单个时间点的测量值，所以不能给出充分的表示。在其他研究中，使用了某个范围内的米托坦测量百分比，但这种方法有一个警告，即强烈依赖于可用测量的数量。在比较具有不同随访时间的患者时，这可能会引入偏差，在辅助治疗的情况下可能会相当长。此外，没有证据可以确定什么百分比水平可以确定对米托坦的良好暴露。这些方法学问题可能导致文献中关于辅助治疗的差异 。在本研究中，我们计算了 TTR，我们认为它更充分地代表了长期暴露于米托坦，并在未预先定义任意截止值的情况下在多变量分析中分析了结果。我们发现 TTR 与 ACC 复发风险之间存在反比关系，这意味着 TTR 越大，风险越低。这一发现支持了米托坦监测的临床价值和辅助治疗中目标剂量的概念。尽管较低的米托坦浓度在辅助治疗中可能有效是合理的，但我们仅分析了 14 mg/L 的水平，因为这是我们实践中的目标。

　　达到米托坦（密妥坦）目标浓度所需的时间也对 ACC 复发的风险有影响：时间越长，风险越高。这与米托坦是一种与达到显着血浆水平有关的缓慢作用药物的概念是一致的。由于许多中心在治疗开始阶段的剂量调整非常谨慎，因此进入目标范围所需的时间非常长。我们确定了在 17 个月时达到目标浓度的时间点，这显着区分了患者的复发风险。目前的研究结果要求改变实践，旨在更快地提高米托坦水平并加强米托坦监测的价值。然而，米托坦剂量快速增加的潜在危险。

　　我们发现在第一阶段治疗期间米托坦（密妥坦）剂量与其血浆浓度之间的关系很弱，这一发现与米托坦代谢的个体差异和其他未知因素影响血浆浓度的概念一致。有趣的是，男性和 BMI 较高的患者使用了更高的剂量，这些新发现对临床实践很重要。

　　在我们的队列中，与米托坦（密妥坦）辅助治疗相关的毒性是可以接受的，尽管我们承认，由于研究纳入标准，我们没有捕获在前六个月最终停用米托坦的患者。仅 5 名接受慢性治疗的患者出现严重毒性导致永久停止治疗，这可能是由于在维持期继续治疗所使用的低剂量（中位剂量为 2 g/天）所致。因此，本研究表明，少数患者在治疗的最初几个月不能耐受米托坦辅助治疗，证明仔细随访是必要的。尽管米托坦因管理具有挑战性的药物而享有盛誉，当患者在专家中心接受治疗时，辅助米托坦治疗是可行的。然而，一些患者无法耐受该药物，即使在暴露于“正常”米托坦浓度时也表现出神经毒性，这证实了各个因素在米托坦代谢中的相关性。

　　总之，低剂量米托坦（密妥坦）方案通常耐受性良好，但缺点是需要相当长的时间才能达到目标浓度。米托坦的 TTR 和到达范围内第一水平的时间与复发风险相关的观察是新颖的并且具有实际意义。因此，对实际实践的分析证明了使用米托坦监测和目标米托坦浓度值是合理的。微信扫描下方二维码了解更多：