来那替尼(Neratinib)对PIK3CA的改变和益处

　　来那替尼（Neratinib）是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，可在 HER2 受体激活后抑制 PI3K/Akt 和 MAPK 信号通路。ExteNET 研究表明，来那替尼显着提高了完成基于曲妥珠单抗的早期乳腺癌 (EBC) 辅助治疗的女性的 5 年无侵袭性疾病生存期 (iDFS)。我们评估了ExteNET 患者中PIK3CA改变的预后和预测意义。

　　方法

　　参与者是年龄 ≥ 18 岁（日本≥ 20 岁）且患有 1-3c 期（2010 年 2 月修改为 2-3c 期）可手术乳腺癌的女性，在随机分组前已完成（新）辅助化疗加曲妥珠单抗 ≤ 2 年，在研究开始时没有疾病复发或转移性疾病的证据。患者被随机分配至口服 240 毫克/天的来那替尼或安慰剂治疗 1 年。福尔马林固定、石蜡包埋的原发性肿瘤标本进行聚合酶链反应 (PCR)PIK3CA检测，检测外显子 9 中的两个热点突变、外显子 20 中的一个热点突变，以及PIK3CA扩增的荧光原位杂交 (FISH) 分析。主要终点 (iDFS) 使用对数秩检验和使用 Cox 比例风险模型估计的风险比 (HRs) 进行测试。

　　结果

　　在意向治疗人群（n = 2840）中，肿瘤标本可用于 PCR 检测（991 名患者）和PIK3CAFISH（702 名患者）。总体而言，262 个样本被PIK3CA改变：201 个被突变（77%），52 个（20%）被扩增，9 个（3%）被突变和扩增。与野生型PIK3CA相比，安慰剂治疗患者的 iDFS 没有显着恶化（HR 1.34；95% CI 0.72–2.50；P = 0.357）。在PIK3CA改变的肿瘤（HR 0.41；95% CI 0.17–0.90，P = 0.028）但PIK3CA野生型肿瘤患者中，Neratinib 优于安慰剂的效果显着（HR 0.72；95% CI 0.36–1.41；P = 0.34)。交互作用测试不显着（P = 0.309）。

　　结论

　　尽管在 ExteNET 中，来那替尼（Neratinib）治疗PIK3CA改变的肿瘤患者的绝对风险降低更大，但目前的数据不支持PIK3CA改变作为 HER2 阳性 EBC 中来那替尼反应的预测生物标志物。

　　研究表明，PIK3CA突变和扩增有助于乳腺癌和其他人类癌症中 PI3K/Akt 通路的过度激活。PIK3CA基因扩增在乳腺癌肿瘤发生中的作用尚未得到很好的研究，与体细胞突变相比，基因扩增在乳腺癌中相对少见。在目前对 ExteNET 研究数据的分析中，我们评估了PIK3CA扩增和体细胞突变，以全面评估PIK3CA改变对早期 HER2 阳性乳腺癌患者的预后和预测意义。

　　ExteNET 研究表明，在标准的基于曲妥珠单抗的辅助治疗后给予 1 年的来那替尼（Neratinib）可显着改善早期 HER2 阳性 BC 女性的 iDFS，iDFS 事件的风险相对降低 27%（分层 HR 0.73 , 95% CI 0.57–0.92;P =0.008)，与安慰剂相比绝对改善 2.5%。在激素受体阳性疾病患者中，大多数患者同时接受来那替尼/安慰剂辅助激素治疗，获益幅度更为明显（HR 0.60，95% CI 0.43–0.83；P =0.002)，绝对提高了 4.4%。目前的相关研究试图进一步细化 HER2 阳性患者群体，这些患者群体可能会因原发肿瘤内的PIK3CA改变而受益。与安慰剂相比，患有PIK3CA改变的肿瘤的患者从来那替尼获得的益处在数值上更大：来那替尼与安慰剂相比，5 年 iDFS 在数值上更好，相当于 7.9% 的绝对改善有利于来那替尼。此外，在激素受体阳性和激素受体阴性PIK3CA改变的肿瘤患者中，来那替尼的益处似乎相似。然而，由于PIK3CA状态和来那替尼获益之间的相互作用测试没有统计学意义，我们不能明确得出结论：PIK3CA状态本质上可预测来那替尼治疗的选择。

　　使用生物标志物来识别可能受益于靶向治疗的患者群体是治疗乳腺癌患者的关键挑战。PIK3CA突变作为对 HER2 靶向治疗耐药的生物标志物的临床意义尚未明确确定。这项探索性相关研究报告了标准辅助化疗和曲妥珠单抗后PIK3CA改变与野生型 HER2 阳性 BC患者相比，来那替尼（Neratinib）治疗的绝对风险降低更大的趋势；然而，这一观察结果没有统计学意义。因此，这些结果不支持将PIK3CA改变作为从来那替尼治疗中获益的预测生物标志物。PIK3CA的考虑作为在辅助环境中使用来那替尼的决定性因素，需要一项具有足够能力的前瞻性临床研究来评估生物标志物的预测意义。

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