帕博西尼(Palbociclib)治疗晚期乳腺癌的长期安全性

　　当对三项 PALOMA 研究分别评估总体毒性发生率时，帕博西尼（Palbociclib）与内分泌治疗一起使用是可以耐受的。本研究纵向分析了汇总的长期 PALOMA 安全数据。

　　方法

　　数据来自于激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌患者的三项随机 II 期和 III期研究（ClinicalTrials.gov：NCT00721409、NCT01740427、NCT01942135）。一线患者被随机分配接受来曲唑联合/不联合 palbociclib (PALOMA-1) 或来曲唑联合 palbociclib/安慰剂 (PALOMA-2)。在 PALOMA-3 中，先前有内分泌抵抗的患者接受了氟维司群加帕博西尼（Palbociclib）/安慰剂。随着时间的推移，评估了报告长达 50 个月治疗的不良事件 (AE) 的累积事件发生率。

　　结果

　　接受内分泌治疗的患者 (n = 1343) 被纳入该汇总分析（872 人也接受了帕博西尼治疗，471 人未接受治疗）。帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗最常见的 AE 是中性粒细胞减少和感染（任何级别，分别为 80.6% 和 54.7%），高于内分泌单药治疗组（任何级别，5.3% 和 36.9%）。最常见的血液学 AE（在 palbociclib 组中≥15.0%）更有可能在研究的最初几个月报告，之后累积事件发生率没有显着增加。使用帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗时，仅 8.3% 的患者发生任何导致三年内永久停药的 AE。

　　结论

　　基于这些长期安全性分析，没有证据表明帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗有特定的累积或延迟毒性，支持正在进行的 palbociclib 加内分泌治疗在早期乳腺癌中的研究 (NCT02513394)。

　　基于 3 项 PALOMA 研究的汇总数据，本报告代表了对帕博西尼（Palbociclib）联合内分泌治疗对 HR+ 疾病（最常见的乳腺癌亚型）患者的长期安全性的最大和最全面的分析。在这项汇总分析中，palbociclib 加内分泌治疗的安全性与先前报道的 palbociclib 加来曲唑在一线转移患者（PALOMA-1 和 -2）和接受 palbociclib 加氟维司群治疗疾病的患者中的结果一致在晚期乳腺癌环境中的先前内分泌治疗（PALOMA-3）。关于 QTc 延长，这已被证明与某些 CDK4/6 抑制剂有关，即使在不被认为具有此类事件高风险的患者中，最近对校正 QT (QTc) 评估的结果在PALOMA-2 患者表明，在推荐的 125 mg/d 给药方案下，palbociclib 加来曲唑不会将 QTc 延长至临床相关程度。

　　血液学 AE，尤其是血细胞减少，是帕博西尼（Palbociclib）治疗最常见的毒性之一。尽管中性粒细胞减少症是最常报告的任何级别的 AE，但发生发热性中性粒细胞减少症的患者相对较少，与中性粒细胞减少症相关的永久性治疗中断率较低。在经历 3-4 级中性粒细胞减少症的患者中，中性粒细胞减少症的平均严重程度保持相对稳定，并且随着时间的推移处于 3-4 级范围的低端，表明长期使用帕博西尼治疗没有累积骨髓毒性。此外，本研究中中性粒细胞减少症的平均严重程度在第二个周期后略有下降，这可能是由于治疗早期往往发生的 4 级中性粒细胞减少症事件引发的剂量调整。

　　先前的报告显示，治疗中性粒细胞减少症或任何 AE 的一种或多种剂量调整（剂量减少、剂量中断或周期延迟）并未显着改变帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗对 PFS 的治疗效果 。这些观察结果与所提出的 palbociclib 诱导的骨髓抑制的非细胞毒性机制一致，并且与化疗的作用不同。

　　血液学和非血液学 AE 的发生率在帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗的前 6 个月内达到峰值，时间上与大多数剂量调整期（周期 1 和 2）一致。早期识别 AE 对其成功管理至关重要，因为它允许继续治疗和优化治疗结果。与 palbociclib 加内分泌治疗相关的 AE，包括最常见的毒性（即中性粒细胞减少、感染、白细胞减少、疲劳、恶心），通常会随着时间的推移逐渐减少。大多数患者 (63%) 不需要减少剂量，在治疗期间仍保持 125 mg/d 的全部剂量。在长达 50 个月的治疗期间，AE 的累积发生率随着时间的推移非常相似，与 AE 相关的永久停药率仍然很低，表明这些毒性得到了很好的管理。最常用的毒性管理技术是剂量减少和暂时停药。尽管血细胞减少（特别是中性粒细胞减少和白细胞减少）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。为应对毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供治疗医师使用（尽管血细胞减少（特别是中性粒细胞减少和白细胞减少）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。为应对毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供治疗医师使用（尽管血细胞减少（特别是中性粒细胞减少和白细胞减少）是剂量调整的最常见原因，但使用这些方法有效地实现了其他 AE 的临床管理，并且只有四种非血液 AE（疲劳、丙氨酸氨基转移酶升高、感染和疾病进展）与超过两名患者永久停止治疗。为应对毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供治疗医师使用（和疾病进展）与超过两名患者的永久治疗终止有关。为应对毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供治疗医师使用（和疾病进展）与超过两名患者的永久治疗终止有关。为应对毒性的剂量调整管理提供建议的相关资源可供治疗医师使用。

　　目前，还没有明确的短期或长期毒性预测标志物来表明哪些患者可以更好地耐受并从在内分泌治疗中添加 CDK4/6 抑制剂中获益更多。然而，根据对 PALOMA-2 研究数据的单变量分析报告，亚洲种族和基线绝对中性粒细胞计数低于 3.68×103/mm3是发生 3-4 级中性粒细胞减少症的潜在危险因素。鉴于在内分泌单一疗法可能就足够的情况下，这些信息可以促进医疗资源的保护，因此有必要对此主题进行进一步的研究。这种见解还可以降低辅助治疗和晚期疾病设置中潜在高危患者的毒性可能性，以尽量减少对日常生活质量 (QoL) 的影响。然而，值得注意的是，使用帕博西尼（Palbociclib）加内分泌治疗的患者可以通过使用适当的支持性护理和剂量调整来维持 AE，例如中性粒细胞减少症，这是最常见的 AE。

　　基于这些长期安全性分析，没有证据表明长期使用帕博西尼（Palbociclib）联合内分泌治疗治疗 HR+/HER2-ABC 会导致特定的累积或延迟毒性，支持在正在进行的研究中使用帕博西尼加内分泌治疗在早期乳腺癌中用作辅助治疗。微信扫描下方二维码了解更多：