厄达替尼erdafitinib在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中反应分析

　　在接受厄达替尼（erdafitinib）治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的 FGFR 改变中，进行了暴露-反应分析，以探索选定的疗效和安全性终点与血清磷酸盐 (PO4) 浓度（疗效和安全性的潜在生物标志物）之间的关系。厄达替尼的 1 期数据 (EDI1001;NCT01703481) 与药代动力学 (PK)/PD 建模相结合，确定血清 PO4 水平≥ 5.5 mg/dL 作为具有可接受耐受性的 PD 目标，7 mg/dL PO4 被认为是剂量调整的阈值。为了最大限度地提高疗效同时限制其毒性，在关键的 2 期研究 (BLC2001;NCT02365597)中提出并评估了厄达非替尼的药效学指导的个体剂量滴定。

　　截至 2018 年 5 月的数据来自 2 期、多中心、开放标签研究 BLC2001 的两个每日一次给药方案组。BLC2001 的研究设计和主要结果在另一份出版物中进行了讨论。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。第一个连续方案（方案 1）为 6 mg 每日剂量，如果 PO4 浓度 < 5.5 mg/dL 且无明显毒性，则可能在第 1 周期（C1D28）结束时上调至 8 mg。

　　第二个连续方案（方案 2）是 8 mg 每日剂量，如果 C1D14 PO4 浓度 < 5.5 mg/dL 且没有明显毒性，则可能上调至 9 mg。由于观察到该方案的临床益处不足，该分析未包括来自第三种间歇方案的数据。

　　对 156 名患者 (6-mg = 68; 8-mg = 88) 的暴露-疗效分析表明，前 6 周内血清 PO4 水平较高的患者显示出更好的 OS（风险比 0.57 [95% CI 0.46–0.72]/mg /dL PO4；p = 0.01)、PFS（每 mg/dL PO4 的风险比 0.80 [0.67–0.94]；p = 0.01）和 ORR（每 mg/dL PO4 的优势比 1.38 [1.02–1.86]；p = 0.04)。对 177 名患者（6-mg = 78；8-mg = 99）的暴露安全性分析表明，与靶向肿瘤外效应相关的特定不良事件的发生率随着 PO4 的升高而显着上升。

　　血清 PO4 水平与疗效/安全性结果之间的探索性关系支持使用药效学指导的剂量滴定来优化厄达替尼的治疗效益/风险比。

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