泰菲乐/达拉非尼在转移性BRAF突变型甲状腺癌患者中的应用

　　v-raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B（BRAF）的突变通常在乳头状和间变性甲状腺癌中被发现，并且与野生型相比预后较差。乳头状甲状腺癌细胞系和异种移植物中的 BRAF 抑制抑制增殖并降低下游磷酸化。我们的目标是分析选择性 BRAF 抑制剂泰菲乐/达拉非尼在转移性BRAF突变甲状腺癌患者中的安全性和有效性。

　　方法：我们介绍了参加一项更大的 1 期研究的BRAF突变甲状腺癌患者亚组，其主要结果在别处报道。

　　结果：招募了14 名BRAFV600E-突变甲状腺癌患者，其中 13 名 (93%) 曾接受过放射性碘治疗。治疗的中位持续时间为 8.4 个月，7 名 (50%) 患者接受了≥10 个月的治疗。最常见的治疗相关不良事件是皮肤乳头状瘤 (n= 8, 57%)、角化过度 (n= 5, 36%) 和脱发 (n= 4, 29%)，所有这些均为 1 级。 ≥3 级相关不良事件包括 4 级脂肪酶升高和 3 级淀粉酶升高、疲劳、发热性中性粒细胞减少症和皮肤鳞状细胞癌（n每个=1）。观察到四名 (29%) 部分反应，九名 (64%) 患者达到至少 10% 的下降。在 9.3 个月的反应持续时间后，只有一名反应者在服用研究药物时出现进展。其他三名反应者没有进展，反应持续时间为 4.6+、10.4+ 和 21.4+ 个月。7 名 (50%) 患者在研究完成时无进展，中位无进展生存期为 11.3 个月。

　　结论：泰菲乐/达拉非尼耐受性良好，并在BRAF突变的分化型甲状腺癌患者中产生持久反应。

　　我们报告了使用选择性 BRAF 抑制剂治疗的最大BRAF突变甲状腺癌患者的详细疗效和安全性结果。我们的研究结果表明，达拉非尼在转移性放射性碘难治性BRAF突变甲状腺癌患者中具有良好的临床活性，反应率为 29%，64% 的患者肿瘤大小至少减少 10%。

　　本研究中观察到的抗肿瘤活性证实了甲状腺癌的临床前模型，这表明选择性靶向突变 BRAFV600E会抑制细胞增殖，降低下游 MEK 和 ERK 的磷酸化，诱导 G阻滞，并改变参与其中的基因的表达。 G-S细胞周期转变的控制。与在体外表现出致癌基因成瘾特征的 BRAF 突变黑色素瘤细胞相似，这些数据表明BRAF突变甲状腺癌细胞可能依赖于活化的 BRAF 进行细胞存活和生长。

　　这项研究扩展了先前非常有限的选择性 BRAF 抑制剂用于治疗BRAF突变甲状腺癌的临床经验。在选择性 BRAF 抑制剂 vemurafenib 的首次人体 1 期试验中，在 3 名入选的甲状腺乳头状癌患者中观察到了抗肿瘤活性，包括一名患者（12 个月无进展）的客观反应持续 8 个月)，另外两名患者的病情稳定，分别持续 11 和 13 个月。

　　重要的是，泰菲乐/达拉非尼具有良好的耐受性，并且产生的毒性大多是轻微的、可控的。在甲状腺癌患者中发现的不良事件反映了母公司研究中的不良事件。增生性皮肤病变，如乳头状瘤和角化过度，这是最常见的治疗相关不良事件，对于大多数人来说，通过保守措施得到控制。

　　甚至泰菲乐/达拉非尼的长期治疗也具有良好的耐受性，正如在研究完成时未出现疾病进展且在滚动研究中继续接受达拉非尼治疗的 6 名患者所证明的那样，该研究的创建是为了允许患者正在接受临床获益以继续研究治疗。在本文出版时，所有 6 名患者仍在接受 达拉非尼治疗，疾病没有进展，其中 4 名患者已接受达拉非尼治疗超过 2.5 年。最小毒性的副作用是达拉非尼的一个特别重要的特征，这可能会促进其作为甲状腺乳头状癌的潜在疗法的发展，其中未来的临床试验可能会调查达拉非尼在辅助和新辅助设置中的潜在益处。此外，许多甲状腺乳头状癌患者的疾病具有惰性、慢性的自然病程，可能需要长期的全身治疗。尽管此类患者通常不愿接受常规细胞毒性化疗的积极治疗，但达拉非尼有可能成为可接受的替代方案，可作为此类患者的长期治疗。

　　总之，选择性 BRAF 抑制剂泰菲乐/达拉非尼耐受性良好，对BRAF突变的分化型甲状腺癌有活性，是该患者群体进一步开发的有希望的治疗方法。应进行进一步的单一疗法试验、新型联合试验和转化研究，以确定和克服耐药机制。此外，未来的试验可能会考虑调查达拉非尼治疗在辅助和新辅助环境中的潜在作用。微信扫描下方二维码了解更多：