达拉非尼(dabrafenib)和达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的疗效比较

　　BREAK-3 中先前未经治疗的BRAFV600E 突变阳性黑色素瘤患者显示，达拉非尼（dabrafenib）的中位总生存期 (OS) 为 18.2 个月，而达卡巴嗪为 15.6 个月。由于允许接受达卡巴嗪的患者在疾病进展时改用达拉非尼，因此我们试图调整对 OS 的混杂影响。

　　材料和方法：

　　使用等级保持结构失效时间模型 (RPSFTM) 和迭代参数估计 (IPE) 算法。使用“治疗组”（假设治疗效果可以持续到死亡）和“观察到治疗”（假设治疗效果随着停药而消失）这两项分析来测试围绕治疗效果持久性的假设。

　　结果：

　　接受达卡巴嗪的 63 名患者中共有 36 名（57%）改用达拉非尼。根据分析，调整后的 OS HR 范围为 0.50 到 0.55。RPSFTM 和 IPE“治疗组”和“治疗观察”分析的表现相似。

　　结论：

　　RPSFTM 和 IPE 分析得出 OS HR 的点估计值，表明与未调整的 OS HR 0.76 相比，治疗效果显着增加。由于与调整方法相关的假设，结果不确定。置信区间继续跨越 1.00；因此，调整后的估计没有提供治疗对生存有益的统计学显着证据。然而，很明显，标准的意向治疗分析会在治疗转换的情况下混淆——依赖未经调整的分析可能会导致不适当的实践。调整分析提供了有关估计治疗效果的有用附加信息，以便为决策提供信息。

　　治疗转换在肿瘤学试验中很常见，这对解释新疗法的临床有效性和成本效益的意义很重要。如果转换治疗的患者受益于实验治疗并进行了标准的意向治疗分析，则可能会低估与新治疗相关的总体生存优势。本研究应用既定的统计方法在一项试验中调整治疗转换，该试验比较了达拉非尼（dabrafenib）和达卡巴嗪治疗转移性黑色素瘤的疗效。结果表明，这导致对与达拉非尼相关的总体生存治疗效果的估计大大增加。

　　结果表明，当针对 BREAK-3 试验中患者从达卡巴嗪转换为达拉非尼（dabrafenib）的混杂效应调整分析时，达拉非尼的治疗效果更好。用于估计这种效应的 RPSFTM 和 IPE 方法导致 OS HR 的点估计值介于 0.50 到 0.55 之间，与未经调整的 OS HR 0.76 相比，治疗效果显着增加。

　　需要注意的是，每种分析类型的 HR 的 CI 都很宽，上限超过 1.00。根据设计，RPSFTM 分析保留了 ITT 分析p值，导致这些宽 CI。因此，如果 ITT 分析没有提供统计上显着的结果，RPSFTM 调整的分析也不会提供。与 IPE 分析相关的宽 CI 是使用自举法估计的，反映了与转换治疗的患者的生存时间调整相关的不确定性。因此，虽然应用 RPSFTM 和 IPE 调整方法不能预期导致估计治疗效果的置信区间变窄，但治疗效果本身的点估计值可能会发生很大变化。这可能对结果的解释产生深远的影响，并可能大大改变经济分析的结果，这在英国 NICE 之前进行的分析中已经表明。因此，这些方法的应用可以重要地影响决策和临床实践。

　　RPSFTM 和 IPE 方法的成功应用取决于足够的样本量和事件数量。BREAK-3 数据集很小，在分析时观察到的事件相对较少；因此，我们的结果是不确定的。RPSFTM 方法和 IPE 算法的治疗组和治疗观察分析给出了非常相似的 HR 值并且表现相似。RPSFTM 治疗组分析可以被认为代表 BREAK-3 数据的首选转换分析，因为估计程序的性能略有改善（通过比较达拉非尼和达卡巴嗪的反事实存活时间的风险比为 1.00 来证明）。

　　共同的治疗效果假设对于 RPSFTM 和 IPE 方法的结果也很关键。如果转换患者所获得的治疗效果与最初随机分配到实验组的患者所获得的治疗效果不同，则这些方法会产生有偏差的结果。为了评估共同治疗效果假设的合理性，将随机接受达拉非尼（dabrafenib）的患者的 PFS 与转为接受达拉非尼的患者的次要 PFS 进行了比较。还对疾病进展后的生存时间进行了回归分析，将换用达拉非尼的达卡巴嗪患者与未换用达卡巴嗪的患者进行比较，以获得对换用患者的达拉非尼治疗效果的估计值。不可避免地，这些分析基于较少的患者数量，并且容易出现时间依赖性混杂，使得常见的治疗效果假设很难测试。这些分析不能是结论性的；然而，尽管它们表明转换患者的治疗效果会降低，但它们并没有提供强有力的证据来反对常见的治疗效果假设。如果转换者确实收到了降低的治疗效果，我们的分析可能会过度调整治疗转换，我们调整后的 HR 估计可能会高估调整后的治疗效果。

　　在存在治疗转换的情况下，需要调整治疗获益的估计值，而不是仅仅依赖于未经调整的 ITT 分析。否则，对治疗效果的估计将是不准确的，并且可能对新干预措施的有效性和成本效益得出不恰当的结论，对临床实践具有重要意义。在本研究中，与达卡巴嗪相比，RPSFTM 和 IPE 方法估计达拉非尼（dabrafenib）的 OS HR 为 0.50 至 0.55。与 0.76 的 ITT OS HR 相比，这表明 HR 显着降低。鉴于 BREAK-3 试验涉及的样本量相对较小，并且在 2012 年 12 月的截止点，发生的死亡人数相对较少，因此这些结果应被视为探索性的。此外，调整分析是不确定的，因为它们依赖于难以检验的强有力的假设，例如共同的治疗效果。此外，置信区间超过 1.00；因此，调整分析没有提供治疗获益对 OS 有统计学意义的证据。然而，有证据表明，在存在治疗转换的情况下，RPSFTM 和 IPE 算法方法在广泛的模拟场景中提供了比 ITT 分析更可靠的治疗效果点估计值。因此，此类分析可为决策者提供有用的信息。当发生治疗转换时，不应仅使用 ITT 分析来解释试验结果。

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