奥希替尼9291获得性耐药机制的异质性

　　对 EGFR 突变型肺腺癌中奥希替尼9291耐药机制的克隆进化知之甚少。使用前瞻性收集的奥希替尼耐药前后肿瘤的多区域全外显子组和 RNA 测序，包括在快速尸检中，我们确定了在所有分析的患者中驱动奥希替尼耐药的可能机制。大多数患者同时或按时间顺序获得两种或多种耐药机制。局灶性拷贝数扩增是亚克隆发生的，在空间和时间上与常见的耐药突变（如EGFRC797S）分离。大都会66% (n = 6/9) 的一线奥希替尼治疗患者发生扩增，尽管空间异质性，通常与额外的获得性局灶拷贝数扩增同时发生，并且与早期进展相关。发现的值得注意的奥希替尼耐药机制包括无组织学转化的神经内分泌分化、PD-L1、KRAS扩增和ESR1-AKAP12、MKRN1-BRAF融合。奥希替尼耐药后获得性基因组改变的亚克隆同时发生可能需要通过联合疗法靶向多种耐药机制。

　　在这里，我们描述了个体奥希替尼9291治疗的 EGFR 突变肺腺癌患者中多重耐药机制的异质性和演变。我们正在进行的前瞻性临床研究允许对进展性肿瘤进行纵向取样，包括在尸检时，对来自接受奥希替尼治疗的 EGFR 突变 NSCLC 患者的肿瘤进行多区域/时间外显子组和转录组测序。公正的基因组分析揭示了在所有分析的患者中驱动奥希替尼耐药的可能机制。特别是，在这项研究中，我们报告了对前瞻性收集的多种肿瘤进行的最全面的基因组分析，这些肿瘤来自在出现耐药性时接受一线和二线奥希替尼治疗的患者。

　　在我们研究的一线奥希替尼治疗患者中，MET扩增是最常见的耐药机制，发生在 66% 的患者中（n = 6/9）。然而，获得性MET扩增是亚克隆的和高度异质的，这可以解释为什么先前报道的一线奥希替尼治疗患者中发生MET扩增的比例较低。亚克隆MET扩增的获得可能预测对奥希替尼的次优反应，类似于对具有早期 EGFR TKI 的预先存在的MET扩增患者的观察结果。事实上，我们研究中的两名患者发现有预先存在的克隆性MET与我们研究中获得性亚克隆MET扩增的患者相似，奥希替尼的扩增具有早期进展。正如第一代和第二代 EGFR TKI 所观察到的那样，一线奥希替尼9291治疗导致罕见的预先存在的 MET 扩增克隆的扩增是合理的，导致更快的进展。因此，虽然临床试验正在评估 MET 抑制剂对奥希替尼耐药性的影响，但15项 MET 抑制剂与奥希替尼联合治疗初治患者的临床测试将是至关重要的，因为我们的研究表明，在此类患者中获得MET扩增亚克隆的风险很高。

　　奥希替尼耐药患者的最佳治疗方法尚不清楚，目前治疗选择有限。我们使用多区域/时间测序的克隆进化分析揭示了奥希替尼耐药后获得性改变的亚克隆共存，表明对奥希替尼9291进展后患者的治疗可能需要针对双重耐药机制。例如，在我们的研究中，受试者 LAT006在奥希替尼的首次进展时被发现具有MET扩增，并最终接受了 MET 抑制剂治疗。然而，我们的分析揭示了MET和EGFR的扩增，表明 LAT006 等患者可能受益于 MET 抑制剂与靶向除奥希替尼外的EGFR扩增克隆。类似地，受试者 LAT003 同时发生EGFR C797S突变，但在空间和时间上与EGFR扩增分离，这表明 C797S 抑制剂的潜在用途需要与额外的 EGFR 途径定向治疗相结合。相比之下，虽然受试者 LAT016 开发了两种独特的空间和时间获得的 BRAF 融合，但两者都可能被 BRAF 和 MEK 抑制剂靶向。因此，通过多区域和时间测序的克隆分析，我们的研究表明，具有并发多重耐药机制的奥希替尼耐药 EGFR 突变 NSCLC 患者的数量可能远高于先前报道的数量。这些数据还为在使用奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的背景下进行 LAT 方法和多次纵向活检提供了基本原理。

　　我们的研究表明，许多对奥希替尼9291具有获得性耐药的患者仍然通过额外的EGFR扩增依赖于 EGFR 信号传导。使用第二代 EGFR TKI 以及针对 EGFR 胞外域的单克隆抗体对 EGFR 信号传导的双重抑制已显示出对第一代 EGFR TKI 获得性耐药的临床有效性。这种策略对奥希替尼的获得性耐药是否有效尚不清楚，尽管最近有证据表明靶向EGFR扩增可能是其他癌症类型的有效临床策略。检查奥希替尼与司美替尼的临床活性，在对奥希替尼获得性耐药后具有EGFR扩增的患者中的 MEK 抑制剂，也将引起关注。

　　总之，我们的研究利用全外显子组和转录组测序，揭示了奥希替尼9291治疗的转移性 EGFR 突变肺癌的克隆异质性和肿瘤演变。由于大多数接受奥希替尼9291治疗的患者有两种或多种亚克隆耐药机制，我们的数据表明需要联合治疗来克服获得性耐药。MET 抑制剂将是此类联合治疗的重要组成部分，特别是在一线奥希替尼治疗的早期进展患者中。微信扫描下方二维码了解更多：