米托坦(mitotane)浓度影响辅助治疗肾上腺皮质癌患者的复发风险

　　米托坦（mitotane）用作肾上腺皮质癌患者的术后辅助治疗。建议监测血浆米托坦浓度，但我们不知道目标浓度对患者预后有何影响。为了回答这个问题，我们回顾性分析了 Lysosafe Online®中的患者记录2005 年至 2017 年在意大利 11 个三级中心接受治疗≥6 个月且在随访期间血浆米托坦水平测量值≥3 次的患者的数据库（HRA Pharma，法国）。我们确定了 110 名接受米托坦辅助治疗的患者中位数为 46 个月（IQR，四分位距，28-62），中位数维持剂量为 2.0 g/天（IQR 1.5-2.5）。达到目标米托坦浓度 (≥14 mg/L) 需要 8 个月的中位数 (IQR 5-19)。女性与剂量呈负相关，而体重指数 (BMI) 呈正相关。多变量分析表明，Ki67 指数和达到血浆米托坦目标范围的时间是无复发生存期（RFS）的独立预测因子。在单独的多变量模型中，仅考虑维护阶段（第 7 个月到第 36 个月，p< 0.01)。目标范围内的时间和达到目标米托坦浓度所需时间的预后意义支持米托坦监测的使用，并可能为实践提供信息。

　　本研究证实，大量以根治为目的进行手术的 ACC 患者注定会复发。ACC 复发预示着更差的预后并对生活质量产生巨大影响；因此，研究人员考虑在手术后使用米托坦辅助治疗。然而，数量有限的小规模研究报告了佐剂米托坦（mitotane）的结果。

　　在本研究中，我们使用 TTR 探讨了目标米托坦（mitotane）浓度与患者结果之间的关系，类似于华法林治疗。之前的一些研究使用了米托坦峰值水平，由于它是单个时间点的测量值，因此无法提供足够的代表性。在其他研究中，使用了一定范围内米托坦测量值的百分比，但这种方法有一个警告，即强烈依赖于可用测量值的数量。在比较具有不同随访时间的患者时，这可能会引入偏差，在辅助治疗的情况下，随访时间可能会相当长。此外，没有证据来定义什么百分比水平可以识别米托坦的良好暴露。这些方法学问题可能导致有关辅助治疗的文献存在差异。在本研究中，我们计算了 TTR，我们认为它更充分地代表了长期暴露于米托坦，并在没有预先定义任意截止值的情况下在多变量分析中分析了结果。我们发现 TTR 与 ACC 复发风险之间呈负相关，这意味着 TTR 越大，风险越低。这一发现支持米托坦监测的临床价值和辅助治疗中目标剂量的概念。尽管较低的米托坦浓度可能在辅助治疗中有效，但我们仅分析了14 mg/L 的水平，因为这是我们实践中的目标。

　　达到目标米托坦（mitotane）浓度所需的时间也会影响 ACC 复发的风险：时间越长，风险越高。这与米托坦是一种与达到显着血浆水平相关的缓慢作用药物的概念一致。由于许多中心在治疗的开始阶段非常谨慎地调整剂量，进入目标范围所需的时间非常长。我们确定了在 17 个月时达到目标浓度的时间点，这可以显着区分患者的复发风险。目前的研究结果呼吁改变实践，旨在更快地提高米托坦水平并加强米托坦监测的价值。然而，米托坦剂量迅速增加的潜在危险。

　　我们发现在治疗的第一阶段米托坦剂量与其血浆浓度之间仅存在微弱关系，这一发现与米托坦（mitotane）代谢的个体差异和其他仍然未知的因素影响血浆浓度的概念一致。有趣的是，男性和 BMI 较高的患者使用了更高的剂量，这些新发现对临床实践很重要。

　　在我们的队列中，与佐剂米托坦相关的毒性是可以接受的，但我们承认，由于研究纳入标准，我们没有捕获最终在前六个月停用米托坦的患者。仅 5 名接受长期治疗的患者出现严重毒性，导致永久停止治疗，这可能是由于维持期继续治疗所用的低剂量（中位剂量为 2 克/天）所致。因此，本研究表明，在治疗的最初几个月后，少数患者不能耐受辅助米托坦，证明有必要进行仔细的随访。尽管米托坦以难以管理的药物而著称，当患者在专家中心进行管理时，辅助米托坦治疗是可行的。然而，一些患者无法耐受该药物，即使暴露于“正常”米托坦浓度时也表现出神经毒性，证实了米托坦代谢中个体因素的相关性。

　　总之，低剂量米托坦（mitotane）方案通常耐受性良好，但缺点是需要很长时间才能达到目标浓度。米托坦的 TTR 和到达范围内第一个水平的时间与复发风险相关的观察是新颖的，具有实际意义。因此，对实际实践的这种分析证明了使用米托坦监测和目标米托坦浓度值是合理的。微信扫描下方二维码了解更多：