英立达/阿西替尼一线治疗梭形组织学转移性肾细胞癌疗效较差

　　阿西替尼（英立达）是一种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，将用于联合一线治疗转移性肾细胞癌 (mRCC)，但其作为一线单药治疗的效果尚不清楚。因此，我们旨在阐明预测接受一线阿西替尼治疗的 mRCC 患者预后的治疗前临床因素。我们招募了 2003 年 11 月至 2018 年 7 月期间接受阿西替尼作为一线治疗的 63 名 mRCC 患者。使用 Wald χ2评估无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)Cox 比例风险回归中的统计量。患者年龄中位数为 67（范围：25-85）岁。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 风险分类系统，7 名 (11.1%) 患者被分类为处于有利风险，33 名 (52.4%) 处于中等风险，23 名 (36.5%) 处于低风险。阿西替尼开始后的中位随访时间为 14（范围：1-72）个月。中位 PFS 和 OS 分别为 18 个月和 65 个月。临床预测因子的 Cox 回归分析显示，高 C 反应蛋白 (CRP) 水平与较短的 PFS 显着相关 [风险比 (HR)，1.63；95% 置信区间 (CI) 1.7-4.0)]，而梭形细胞和较差的 IMDC 风险评分与较差的 OS 相关（HR 分别为 2.87 和 2.88；95% CI 分别为 1.4-11.0 和 1.1-8.5）。因此，mRCC 和纺锤体组织学或 IMDC 风险评分较差的患者 OS 较差，CRP 水平高的患者在一线阿西替尼治疗中的 PFS 较短。其他疗法可能更适合此类患者的初始治疗。

　　本研究重点关注接受阿西替尼（英立达）作为一线治疗并作为 VEGFR-TKI 方案代表的患者。报告了这些患者的临床结果，并阐明了这些患者的预后因素。所有患者的中位 OS 为 65.0 个月，这与舒尼替尼和一线阿西替尼方案的关键研究中的亚组分析结果相当在日本 mRCC 患者中。此外，我们将 CRP 表达水平确定为 PFS 的潜在预后因素，将 IMDC 风险评分和纺锤体组织学差确定为 OS 的潜在预后因素。没有表现出任何这些不良预后因素的患者从阿西替尼（英立达）作为一线治疗中获得了长期益处，并显示出更好的 OS。这些发现表明，阿西替尼作为 mRCC 患者的一线治疗是有效且耐受良好的。

　　该研究的结果与先前关于一线 VEGFR-TKI 的研究结果相当。在我们的研究和舒尼替尼的 II 期试验中，中位 OS 率分别为 65.0 个月和 33.1 个月；中位 PFS 率分别为 17.5 个月和 12.2 个月；ORR 分别为 39.7% 和 52.0%。在我们的研究中，阿西替尼治疗的中位持续时间（9.0 个月）比舒尼替尼的 II 期试验（6.0 个月）更长。我们研究中的中位 OS 优于其他回顾性队列研究（中位 OS：65.0 至 33.2 个月）。导致治疗中断的最常见的 3 级或以上 AE 是厌食、全身疲劳、高血压和蛋白尿。尽管一线阿西替尼 III 期试验（AXIS 试验）中最常见的 AE（任何级别）是高血压，但我们的治疗并未因高血压而中断。

　　在我们的研究中确定了 OS 的两个预后因素。差IMDC风险分数和主轴组织学，这已被确定为在第二线治疗阿西替尼队列预后不良的标记，显示出在第一线阿西替尼设置也有预后标志物。尽管欧洲泌尿外科协会和国家综合癌症网络 mRCC 治疗指南仍认为 VEGFR-TKI 单药治疗可用于所有 IMDC 风险类别，但 VEGFR-TKI 的疗效并不令我们满意。在临床实践中，ICI 联合治疗将是更好的选择，无论其复杂的免疫相关不良事件如何。此外，由于 mRCC 和纺锤体组织学患者在我们的研究中仅获得很小的生存获益，ICI 联合治疗似乎是更好的策略。具体而言，由抗 CTLA-4（易普利姆玛）和抗 PD-1（纳武单抗）组成的联合疗法可能是治疗这种可怕疾病的最佳选择。肿瘤中梭形细胞的比例也是治疗结果的已知预测因素。具有 25% 或更多梭形细胞的患者可能预后较差。相比之下，即使使用 VEGFR-TKI 单药治疗，梭形细胞比例相对较小的患者也可能期待更好的临床过程。然而，在我们研究中梭形细胞少于 10% 的三名患者中，有两人在开始全身治疗后一年内死亡。因此，即使患有 mRCC 和 IMDC 风险评分或纺锤体特征较差的患者，即使他们有禁忌的合并症，如自身免疫性疾病或器官移植，一线 ICI 联合治疗也会得到更好的治疗。

　　在以前的研究中，已经提出了一些阿西替尼（英立达）治疗的预后标志物，例如 NLR、血清白蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平和血清 CRP 水平等。然而，这些研究的模型开发队列由异质人群组成，其中包括接受过多种治疗的患者，包括几种 VEGFR-TKI。在我们的研究中，CRP 值与较差的 PFS 相关，但与 OS 无关。这可能是由 NLR 和 CRP 之间的相互作用引起的，作为炎症表征，在 Cox 风险模型之后，CRP 和 NLR 都被遗留下来了。然而，我们仍然期望 CRP 是 mRCC 患者预后良好的预测因子。

　　我们的研究受限于其回顾性设计、选择偏倚、未测量的混杂因素、临床实践模式随时间的变化以及该队列在免疫治疗时代之前曾接受过 VEGFR-TKI 单药治疗这一事实。尽管如此，这项研究提供了额外的数据，将帮助临床医生识别将从阿西替尼中获得长期益处的 mRCC 患者。需要对接受免疫肿瘤疗法和更长随访时间的队列进行进一步研究以验证我们的模型。

　　我们的研究结果表明，mRCC 和纺锤体组织学或 IMDC 风险评分较差的患者 OS 较差，而高 CRP 水平预测一线阿西替尼（英立达）治疗的 PFS 较短。ICI 联合疗法可能更适合此类患者的初始管理。微信扫描下方二维码了解更多：