阿西替尼/阿昔替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性

　　阿昔替尼（阿西替尼）是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体 1-3 抑制剂。该分析比较了阿西替尼加吉西他滨对来自日本、北美和欧盟的晚期胰腺癌患者的疗效和安全性，这些患者参加了一项随机 III 期研究。

　　方法

　　按疾病程度分层的患者 (n= 632) 被随机分配 (1:1) 接受阿西替尼/吉西他滨或安慰剂/吉西他滨。阿昔替尼的起始剂量为 5 mg，每天两次，吉西他滨的剂量为 1000 mg/m2，每周一次，共 3 周，每 4 周为一个周期。主要终点是总生存期。

　　结果

　　其中日本患者，中位总体生存期为不可估计（95％置信区间，7.4个月不可估计）与阿昔替尼/吉西他滨（Ñ= 58）和9.9个月（95％置信区间，7.4-10.5）与安慰剂/吉西他滨（Ñ= 56)（风险比 1.093 [95% 置信区间，0.525–2.274]）。阿西替尼/吉西他滨的中位生存随访（范围）为 5.1 个月（0.02-12.3），而安慰剂/吉西他滨为 5.4 个月（1.8-10.5）。同样，在北美或欧盟的患者中，阿西替尼/吉西他滨和安慰剂/吉西他滨的总生存期未检测到差异。日本患者使用阿昔替尼/吉西他滨的常见不良事件是疲劳、厌食、发声困难、恶心和血小板计数减少。尽管某些不良事件的发生率存在差异，但阿西替尼的安全性在来自三个地区的患者中大致相似。探索性分析未显示阿西替尼/吉西他滨相关高血压与总生存期之间存在任何相关性。

　　结论

　　在日本或其他地区的晚期胰腺癌患者中，阿西替尼/吉西他滨虽然可以耐受，但与单独使用吉西他滨相比并没有提供生存获益。

　　目前按地区（日本、北美和欧盟）对阿西替尼（阿昔替尼）联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌患者的 III 期试验进行的分析揭示了一些发现。首先，在日本晚期胰腺癌患者中，阿西替尼和吉西他滨的联合治疗并没有比吉西他滨单独治疗改善 OS，这与总体研究人群中报告的结果一致。同样，在北美或欧盟的患者中，未观察到在吉西他滨基础上添加阿昔替尼的生存获益。其次，虽然之前的 II 期开放标签随机研究表明阿西替尼/吉西他滨比转移性胰腺癌患者的局部晚期生存获益更大，这项 III 期研究未能证实三个地区中任何一个地区的局部晚期疾病患者的生存率更高。第三，每个地区的两个治疗组之间的 PFS 没有差异。尽管三个地区的后续全身治疗使用率介于 9.1% 和 22.2% 之间，但鉴于许多患者在接受研究治疗时仍在接受研究治疗，因此解释这些数据以确定其对 OS 的影响将很复杂。最后分析。值得注意的是，局部晚期疾病的 OS 的 HR 接近 2，每个区域转移性疾病的 HR 接近 1。这些结果表明，局部晚期患者和转移性疾病患者可能不会以相同的方式对研究治疗产生反应，因此应在临床研究中分别进行评估。

　　尽管在评估的三个地区中联合治疗缺乏疗效是一致的，但我们观察到临床实践的一些地理差异以及参与研究的患者的基线特征。日本患者接受吉西他滨治疗的持续时间最长（阿西替尼/吉西他滨组和安慰剂/吉西他滨组开始 5 和 4 个周期，吉西他滨治疗分别为 119 天和 99 天），北美患者最短（2 个和 3 个周期）分别为 43 天和 71 天）。一般来说，本研究中在日本患者中观察到的吉西他滨治疗持续时间更长可能有助于更好的疗效。日本的大多数患者（阿西替尼/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组分别为 78% 和 77%）的 ECOG PS 0，相比之下，北美任一组的患者均为 38%。患有局部晚期而非转移性疾病的患者百分比在日本最高（阿西替尼/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组分别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了治疗时间。在治疗期间，日本患者阿西替尼剂量减少或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患者阿西替尼剂量增加的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼血浆暴露量相似（患有局部晚期而非转移性疾病的患者百分比在日本最高（阿西替尼/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组分别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了治疗时间。在治疗期间，日本患者阿西替尼剂量减少或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患者阿西替尼剂量增加的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼血浆暴露量相似（患有局部晚期而非转移性疾病的患者百分比在日本最高（阿西替尼/吉西他滨组与安慰剂/吉西他滨组分别为 31% 和 34%），而北美最低（任一组均为 20%），这可能影响了治疗时间。在治疗期间，日本患者阿西替尼剂量减少或剂量中断的比例高于其他两个地区，相反，日本患者阿西替尼剂量增加的比例较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼血浆暴露量相似（日本患者阿西替尼剂量减少或剂量中断的百分比高于其他两个地区，相反，日本患者阿西替尼剂量增加的百分比较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼血浆暴露量相似（日本患者阿西替尼剂量减少或剂量中断的百分比高于其他两个地区，相反，日本患者阿西替尼剂量增加的百分比较低。值得注意的是，日本人和白人受试者的阿西替尼血浆暴露量相似。因此，阿西替尼的药代动力学似乎不能解释日本患者阿西替尼剂量减少率较高或阿西替尼剂量增加率较低的原因。日本吉西他滨或阿西替尼剂量减少的患者比例高于其他两个地区，部分原因是日本患者接受治疗的时间更长，因此有更多的机会减少剂量。

　　总之，在吉西他滨中加入阿昔替尼并没有改善日本、北美或欧盟晚期胰腺癌患者的 OS。尽管日本患者与其他地区患者的某些 AE 发生率不同，但常见 AE 的性质和总体安全性大体相似。

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