雷德帕斯/米哚妥林在急性髓系白血病和FLT3-TKD突变患者中的作用

　　RATIFY 试验的结果表明，与安慰剂相比，米哚妥林（雷德帕斯）联合标准化疗可显着改善 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变的急性髓系白血病（AML）患者的预后.在从试这个事后亚组分析中，我们评估米哚妥林的163名患者的影响有FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。中位随访 60.7 个月（95% CI，55.0-70.8），米哚妥林治疗患者的 5 年无事件生存率 (EFS) 显着高于安慰剂治疗患者（45.2% vs 30.1 %;P= .044）。米哚妥林也观察到无病生存期改善的趋势（67.3% 对 53.4%；P= .089），而两组的总生存期 (OS) 相似。与NPM1WT/CBF 阴性相比，具有 AML 和NPM1mut/FLT3-TKDmut或核心结合因子 (CBF) 重排 /FLT3-TKDmut基因型的患者在造血细胞移植 (HCT) 时无论有无删失均显着延长 OS反洗钱。OS 和 EFS 的多变量模型在首次完全缓解时针对同种异体 HCT 进行调整，作为时间依赖性协变量，揭示了NPM1突变和 CBF 重排是重要的有利因素。这些数据表明，NPM1突变或 CBF 重排在FLT3-TKD AML患者中确定了有利的预后组，独立于其他因素，也在米哚妥林治疗的背景下。

　　从批准试用这事后分析证实了患者与在EFS和米哚妥林（雷德帕斯）除了标准化疗的DFS优势FLT3-TKDMUT反洗钱。在中位随访 5 年时，米哚妥林组的 EFS 率为 45%，安慰剂组为 30%，而 DFS 率分别为 67% 和 53%。然而，这并没有转化为改进的操作系统。该化学反应组在复发后挽救患者的能力可以解释 EFS 获益与生存获益缺乏之间的差异。此外，约 38% 的患者在首次 CR 中进行的同种异体 HCT 和米哚妥林维持治疗可能是这种情况下的混杂因素，将成为单独分析的主题。AMLSG 16-10 试验的结果表明，在同种异体 HCT 或大剂量阿糖胞苷后添加米哚妥林作为单药维持可改善 EFS。

　　NPM1突变是 AML 中已知的有利预后因素，并且在约 50% 的患者中与FLT3-ITD 突变相关。NPM1突变减轻了FLT3-ITD 突变的负面预后影响，并且，根据 2017 年欧洲白血病网 (ELN) 的建议，这两种突变结合起来定义了有利或中等风险的 AML，具体取决于低 (<0.5) 或高 ( ≥0.5) ITD AR。FLT3-TKD 突变的预后作用尚不明确，并且相对于其他基因的核型或伴随突变似乎减弱。其实，合并的有利影响NPM1MUT/FLT3-TKD或CEBPAMUT/FLT3-TKD基因型先前已报道的3082例新诊断AML常规化疗治疗的研究，在去见过最强的影响排除FLT3-ITD 阳性患者后，新生和正常核型 AML。这些数据得到了在法国对 126 名新诊断的 AML 患者进行的回顾性研究证实，其中NPM1mut/FLT3-TKDmut患者profile 总体上具有很高的生存概率，并且在 HCT 时进行了删失。

　　我们的研究结果证实了NPM1mut/FLT3-TKD 基因型的有利预后影响，5 年 OS 率为 ~70%。在这项研究中，我们确定了另一个有利的预后亚组，以表现出FLT3-TKD 突变的 CBF-AML 患者为代表。在具有NPM1突变的 AML之后，CBF-AML 是第二常见的疾病实体，占NPM1WT患者的28%。在多变量分析中，NPM1mut/FLT3-TKD 和 CBF/FLT3-TKD 基因型是延长生存期的独立预后因素，当包括在第一次 CR 中进行的同种异体 HCT 作为时间依赖性协变量时，而治疗组没有发挥重要作用。

　　相对于治疗，米哚妥林（雷德帕斯）对CR的成绩没有显著影响，总体组后，或NPM1MUT患者。同样，在最近发表的 RATIFY 试验的亚组分析中，在根据 2017 年 ELN 分类分组的318 名NPM1mut/FLT3-ITD 突变患者中，我们发现 CR 率相似且独立于治疗组在有利和中间- 风险类别，其中包括大多数具有NPM1突变的患者。既不FLT3-ITD也不FLT3-TKD 突变对大样本患者系列的 CR 实现有影响，这些患者接受常规化疗，然后在大约 20% 的患者中进行同种异体 HCT。

　　我们分析的主要限制是来自 RATIFY 试验的FLT3-TKD 突变患者数量相对较少，该试验没有针对亚组分析的效力。在该患者亚组中，米哚妥林（雷德帕斯）在 EFS 方面显示出有益效果。患者合并NPM1MUT/FLT3-TKD和CBF /FLT3-TKD基因型被确定为预后良好的患者亚组，总体显著的生存优势，当与患者相比NPM1WTAML或那些与其他核型异常。微信扫描下方二维码了解更多：