易瑞沙/吉非替尼与不同的细胞毒药物组合的效果

2021-11-25 作者: 康安途医疗旅游

  表皮生长因子受体 (EGFR) 的激活触发下游信号通路,调节参与肿瘤存活和生长的许多细胞过程。吉非替尼(易瑞沙)是一种口服活性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),靶向 EGFR (HER1; erbB1) 的 ATP 结合域。

  方法

  在本研究中,我们使用标准化的基于 ATP 的肿瘤化学敏感性测定 (ATP-TCA) 来测量吉非替尼单独或与不同细胞毒性药物(顺铂、吉西他滨、奥沙利铂和硫丹)联合使用对多种实体瘤(n = 86),包括乳腺癌、结直肠癌、食道癌和卵巢癌、原发部位不明的癌、皮肤和葡萄膜黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC) 和肉瘤。计算每种单一药剂或组合的 IC50 和 IC90。为了允许样本之间的比较索引SUM基于每个测试药物浓度(TDC)的肿瘤生长抑制百分比(TGI)计算。吉非替尼在 0.0625–2 microM (TDC = 0.446 microg/ml) 的浓度范围内进行了测试。这项研究代表了 TKI 在检测中的首次使用。

  结果

  当针对单药吉非替尼(易瑞沙)测试肿瘤时,观察到的 TGI 程度存在异质性。7% (6/86) 的肿瘤表现出相当大的抑制作用,但大多数表现出更温和的反应,导致低 TGI。在所有测试的肿瘤中,单药吉非替尼的中值 IC50 值为 3.98 microM。有趣的是,当与不同的细胞毒性药物联合使用时,吉非替尼既有积极作用,也有消极作用。在所测试的肿瘤的59%(45/76),相加吉非替尼似乎增强细胞毒性剂或组合的效果(其中,11%(5/45)具有在它们的指数一个> 50%的减少SUM)。在 38% (29/76) 的肿瘤中,与单独使用细胞毒性药物相比,当使用吉非替尼 + 细胞毒性药物的组合时,TGI 降低。在剩余的 3% (2/76) 中,没有观察到变化。

  结论

  在体外模型表明,吉非替尼(易瑞沙)可以具有响应于与该研究期间所测试的试剂伴随细胞毒性化疗的不同影响。所涉及的机制可能与 TKI 对生长速率的影响与它们对细胞在化学疗法产生的细胞凋亡刺激下存活的能力的影响有关。

  这是第一项在 ATP-TCA 中成功测试 TKI 的研究。ATP-TCA 具有协助 TKI 药物开发的潜力,并可能指导个别患者的治疗。它代表了对这些药物进行预测性肿瘤学测试需求的一种可能答案,并且可以与临床试验一起进行,以获得与接受吉非替尼治疗的患者的结果相关的数据。然而,很难确定这些是吉非替尼的特异性作用还是非特异性作用,以及在临床环境中是否会看到类似的结果。这需要在使用此测试进行常规筛查之前确定。吉非替尼在测定中显示出活性,即使没有预期细胞毒性作用,在某些情况下,ATP 水平的降低表明这些可能会发生。一般来说,平坦的浓度 - 观察到活性曲线,这与细胞抑制作用而非细胞毒性作用一致。吉非替尼单独在肺癌、卵巢癌和结肠癌中显示出活性。这些结果与之前在细胞系中的发现一致。

  当吉非替尼(易瑞沙)与有限数量的细胞毒性药物联合进行测试时,观察到细胞毒性药物活性的增加和减少。例如,吉非替尼与顺铂的组合导致 67% 的样本细胞毒活性降低。相比之下,吉非替尼与第二种含铂药物奥沙利铂联合使用时,91% 的样本显示细胞毒活性增加。然而,应该指出的是,奥沙利铂实际上对所测试的细胞无效,因此这可能反映了单独使用吉非替尼的效果。当这些药物与吉非替尼联合使用时,在 4 个使用顺铂的样品、13 个使用硫丹的样品、1 个使用奥沙利铂的样品和 11 个使用硫丹 + 吉西他滨的样品中观察到细胞毒剂的活性降低。这可能对患者有害。它类似于他莫昔芬治疗对乳腺癌化疗成功的影响。

  尽管肿瘤对单药吉非替尼(易瑞沙)的反应存在异质性,但 EGFR 免疫染色与吉非替尼活性之间没有关系,这与其他已发表的研究一致。Sirotnak等表明吉非替尼在不依赖于高水平 EGFR 表达的人类肿瘤异种移植物中引起生长抑制。然而,EGFR 激活导致至少三个独立的第二信使级联的激活。虽然 ras/raf 通路可能介导增殖效应,但认为存活信号是由 PI3/Akt 通路介导的。由于细胞必须在 ATP-TCA 中死亡以记录增加的抑制作用,因此敏感性可能与其他机制对 Akt 通路的激活程度有关。因此,对吉非替尼和其他非 TKI EGFR 抑制剂的敏感性可能与通过检测 pAkt 评估的通路激活有关,而不是与 EGFR 表达水平有关。然而,这项研究没有发现任何这样的关系,并且,当 EGFR 染色与 pAkt 染色进行比较时,EGFR 水平与 pAkt 活性之间没有相关性。Campiglio 也有类似的观察等人,[27],他们的数据表明 MAPK 和 pAkt 都不是吉非替尼活性的可靠标志物。应该注意的是,许多受体会导致 Akt 激活,而 PI3/Akt 通路的组成型激活可能是 PTEN 失活的结果。

  在使用单药吉非替尼(易瑞沙)测试时,指数SUM<300的 4 个样本和在 100% TDC 显示 >50% 抑制的 6 个样本中,2 个样本(葡萄膜黑色素瘤和未知原发灶)具有可用于免疫组织化学染色的材料与 EGFR 和 pAkt。与未知原发灶(EGFR 和 pAkt 均呈阳性)相比,葡萄膜黑色素瘤的 EGFR 和 pAkt 呈阴性。然而,有类似 IHC 结果的样本并未显示出对吉非替尼的敏感性。由于 EGFR (HER1) 与其他 HER 分子形成二聚体并作为异源二聚体介导更大的活性,因此这些分子的表达可能对吉非替尼的活性也很重要 [12]]。因此,对吉非替尼的敏感性可能是细胞内一系列复杂相互作用的最终结果。

  在这项研究中,我们发现吉非替尼(易瑞沙)与不同的细胞毒药物(顺铂;吉西他滨;奥沙利铂;硫丹和硫丹 + 吉西他滨)联合使用是一把双刃剑:它们对生长速度的影响可能会使一些肿瘤对伴随的细胞毒性化疗更有抵抗力,而它们对细胞因子介导的细胞存活(抗凋亡)机制的影响可能会增强对其他个体肿瘤中相同药物的敏感性。微信扫描下方二维码了解更多:

医学博士免费解答
"扫一扫添加官方微信 咨询解答更便捷"
余下全文
医学博士免费解答
我们将解决您治疗过程中遇到的所有问题
用药 疾病 治疗
分享到
今日推荐
相关热文

© 2015-2018 康安途 www.kangantu.com