达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600阳性肺癌的临床证据

　　在 2-4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中发现 BRAF 癌基因突变。BRAF 癌基因中常见的激活突变与 BRAF 激酶内第 600 位 (V600E) 谷氨酸的缬氨酸替代有关。BRAF 靶向治疗对携带 BRAF V600E 突变的黑色素瘤和 NSCLC 患者有效。在黑色素瘤和 NSCLC 中，与单独的 BRAF 抑制相比，BRAF 和下游丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 的双重抑制提高了反应率。BRAF-MEK 联合疗法（达拉非尼加曲美替尼）在最近的一项 II 期临床试验中显示出耐受性和有效性，并获得欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局的批准，用于治疗携带 BRAF V600E 突变的 IV 期 NSCLC 患者。

　　基于 BRAF 抑制剂在黑色素瘤中的经验和成功，在 BRAF 突变的 NSCLC 中进行了类似的研究。早期的体外研究表明，使用单药 BRAF 抑制剂治疗 BRAF V600 突变的 NSCLC 具有相当大的疗效。此外，各种临床前研究还表明，BRAF 突变可预测 NSCLC 细胞对 MEK 抑制剂的敏感性。与黑色素瘤模型一样，BRAF 和 MEK 抑制的组合具有协同作用，并延迟了携带 BRAF V600E 突变的 NSCLC 获得性耐药的出现。

　　早期病例报告记录了在 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者中单独使用 BRAF 抑制剂的部分反应 (PR)。同样，在使用 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗的病例报告中注意到持久反应。在回顾性 EURAF 研究中，35 名携带 BRAF 突变的晚期 NSCLC 患者在临床试验环境之外接受了不同的 BRAF 抑制剂治疗，包括威罗非尼、达拉非尼或索拉非尼作为单一药物。观察到快速的肿瘤反应，2 名患者完全反应，16 名患者达到 PR，11 名患者病情稳定。据报道，只有四名患者在治疗后疾病进展。总体而言，对于 BRAF 抑制治疗，PFS 为 5 个月，中位 OS 为 10.8 个月。总体而言，与具有 V600E 突变的患者相比，具有非 V600E 突变的 6 名患者对 BRAF 抑制剂治疗的反应率较低，并且具有 G596V 突变的 6 名患者中只有 1 名经历了维罗非尼治疗的 PR。II 期 VE-BASKET 试验是一项初步前瞻性研究，评估了 BRAF V600 突变的非黑色素瘤实体瘤（包括 NSCLC）对维罗非尼单药治疗的反应。共有 20 名 BRAF 突变型 NSCLC（90% BRAF V600E）患者入组，几乎所有人都曾接受过一种或多种既往全身化疗。据观察，42% 的患者获得 PR，中位 PFS 为 7.3 个月。此外，12 个月的 PFS 和 OS 分别为 23% 和 66%。

　　在一项多中心、单臂、非随机 II 期研究中，在 BRAF V600E 突变型 NSCLC 患者中连续评估了达拉非尼的潜在疗效和安全性，无论是作为单药还是与曲美替尼联合用药.在该试验的队列 A 中，达拉非尼作为单一疗法在主要是预先治疗的患者群体中被给予。共有 84 名患者被纳入该队列。值得注意的纳入标准是存在 BRAF V600E 突变和东部肿瘤合作小组的 0-2 表现状态。脑转移灶小于 1 cm、未经治疗且无症状的患者被允许入组。通过研究者评估，主要终点客观缓解率 (ORR) 为 33%，疾病控制率 (DCR) 为 58%。中位 PFS 和 OS 分别为 5.5 个月和 12.7 个月。最常见的不良反应是发热 (36%)、乏力 (30%)、角化过度 (30%) 和食欲下降 (28%)。最常见的 3-4 级不良事件是 10 名患者 (12%) 的皮肤鳞状细胞癌和 4 名患者 (5%) 的基底细胞癌。

　　在该试验的队列 B 中，达拉非尼与曲美替尼联合用于既往接受过治疗的 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者。达拉非尼（150 毫克，每日两次）与曲美替尼（2 毫克，每日一次）组合的 ORR 为 63.2%，DCR 为 79%。中位 PFS 为 9.7 个月，65% 的患者实现了 >6 个月的 PFS。32 名患者 (>50%) 出现严重不良反应，包括发热 (16%)、贫血 (5%)、食欲下降 (4%) 和鳞状细胞癌 (4%)。然而，注意到 33 名患者 (58%) 接受了至少 80% 的达拉非尼计划剂量，43 名 (75%) 接受了至少 80% 的曲美替尼计划剂量，这表明联合治疗具有可控的不良反应轮廓。重要的是，继发性鳞状细胞癌和基底细胞癌各仅在两名患者中发生。

　　虽然没有直接比较达拉非尼单药治疗与达拉非尼和曲美替尼联合治疗的研究，但本研究中的两个队列具有相似的纳入标准、方法和随访持续时间。在所有指标中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼加曲美替尼具有更高的 ORR 和更长的 PFS。中位随访时间为 16.2 个月的更新分析也表明，联合治疗的 OS 优于达拉非尼单药治疗（分别为18.2 个月和12.7 个月）。然而，必须指出的是，在两个队列中，接受达拉非尼加曲美替尼联合治疗的患者与接受达拉非尼单药治疗的患者相比，导致停药的不良事件发生率更高 (12%对6％），药物中断（61％对43％），和剂量降低（35％对18％），已在BRAF单一疗法以及在黑色素瘤BRAF-MEK联合治疗的比较被同样报告。然而，鳞状细胞癌不太常见，联合治疗组中仅 4% 的患者发生，而达拉非尼单药治疗组的发生率为 12%。2017年6月，美国FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者。

　　最近，Planchard 及其同事报告了这项 II 期研究队列 C 的结果，评估了达拉非尼加曲美替尼组合在 36 名初治 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者中的临床疗效。该研究显示出有希望的结果，ORR 为 64%，DCR 为 75%，进一步证实了达拉非尼和曲美替尼联合治疗 BRAF 突变 NSCLC 的持久临床活性。中位 PFS 和 OS 分别为 10.9 个月和 24.6 个月，与该试验先前治疗的队列（队列 B）相比略有改善。此外，副作用特征与研究队列 B 中记录的情况大致相似，分别有 22%、75% 和 39% 的患者出现导致永久停药、剂量中断和剂量减少的不良事件。因此，可以合理地得出结论，这些结果为医生提供了一定程度的灵活性，可以根据个别患者的需要，将联合治疗作为一线或化疗后给予。

　　总之，Planchard 及其同事最近的研究确定了达拉非尼和曲美替尼联合治疗 IV 期 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的临床疗效，并为个性化和精准医疗增添了另一个里程碑。与细胞毒性化疗相比，这种治疗方法提供了更高的反应率和更长的 PFS，以及更好的耐受性和毒性特征。未来研究的机会包括评估达拉非尼和曲美替尼组合在脑转移目标人群中的颅内活性，以及探索对治疗产生耐药性或携带除 V600E 突变以外的 BRAF 突变的患者的治疗方案。微信扫描下方二维码了解更多：