达拉非尼(dabrafenib)治疗转移性黑色素瘤的潜力

　　本研究的目的是回顾 BRAF 抑制剂的开发，重点是用 dabrafenib (达拉非尼) 进行的试验以及达拉非尼在治疗黑色素瘤患者中不断发展的作用。50% 的皮肤黑色素瘤具有BRAF突变，导致丝裂原活化蛋白激酶信号通路的活性升高。Dabrafenib 抑制具有BRAFV600E和BRAFV600K基因型的黑色素瘤中的突变 BRAF (BRAFmut) 蛋白。BRAFV600E接受达拉非尼治疗的转移性黑色素瘤患者表现出较高的临床反应率，与达卡巴嗪化疗相比，无进展生存期。在BRAFV600K患者和脑转移患者中也证明了疗效。Dabrafenib 具有一般温和且可控的毒性特征。皮肤鳞状细胞癌和发热是最显着的不良反应。达拉非尼的疗效与威罗菲尼相似，但毒性较小。预计靶向药物的新组合，例如达拉非尼和曲美替尼（GSK1120212，MEK 抑制剂）的组合，将提供比达拉非尼单药治疗更高的反应率和更持久的临床益处。

　　晚期黑色素瘤患者预后较差，1 年生存率低至 33%，中位总生存期 (OS) 约为 9 个月。直到最近，全身治疗在很大程度上是无效的。在黑色素瘤中发现BRAF突变后，选择性 BRAF 抑制剂得到了快速发展，导致治疗 BRAF 突变 (BRAFmut) 黑色素瘤患者的方法发生重大转变。达拉非尼是一种选择性 BRAF 抑制剂，其特点是反应率高、作用方式快速、毒性小，并且与化疗相比无进展生存期 (PFS) 延长。

　　在III期临床试验招募的患者IV期或不可切除的IIICBRAFV600E黑素瘤，与晚期疾病没有治疗之前（除了在一个患者白细胞介素-2），和0或1的ECOG评分史患者脑转移瘤需要在局部治疗（手术、立体定向放疗）后 3 个月内表现出稳定性。该试验采用 3:1 随机、开放标签设计，患者接受 dabrafenib 150 mg BID 或 DTIC（1000 mg/m2每 3 周一次），在接受 DTIC 的患者中，在疾病进展时交叉至达拉非尼。主要终点是研究者评估的 PFS，次要终点包括独立审查委员会 (IRC) 评估的 PFS；操作系统；经修订的 RECIST 指南（1.1 版）的客观缓解率，由研究者和 IRC 确定；从 DTIC 到达拉非尼（dabrafenib）交叉后的 PFS；响应持续时间；生活质量;安全;和耐受性。

　　初步结果于 2012 年中期报告。共招募了 250名BRAFV600E患者，其中达拉非尼组 187 名，DTIC 组 63 名。两个治疗组平衡良好。大多数接受达拉非尼治疗的患者的 ECOG 体能状态为 0 (66%)、美国癌症联合委员会 M1c 期疾病 (66%) 和正常的血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平 (64%)。反应、结局和毒性数据截至 2011 年 12 月 19 日数据截止，此时 dabrafenib 组 57% 的患者仍在接受治疗，中位随访时间为 4.9 个月。

　　研究人员评估达拉非尼组的估计中位 PFS 为 5.1 个月，而 DTIC 组为 2.1 个月，进展的风险比 (HR) 为 0.30（95% 置信区间 [CI]，0.18-0.51；P< 0.0001)。根据 IRC 评估，dabrafenib 的 PFS 为 6.7 个月，DTIC 为 2.9 个月（HR，0.35；95% CI，0.20–0.61）。在所有亚组（ECOG 体能状态 0 和 1；正常和升高的 LDH 水平；年龄 < 65 岁和 65 岁以上；男性和女性；疾病分期 IIIC、M1a、M1b 和 M1c）中都观察到达拉非尼改善的 PFS。OS 数据不成熟，dabrafenib 和 DTIC 组的死亡率分别仅为 11% 和 14%。22% 的 DTIC 患者仍在接受治疗，44% 的患者在疾病进展后转用达拉非尼。在 50% 的达拉非尼患者（3% 完全，47% 部分）和 6% 的 DTIC 患者（2% 完全，4% 部分）中观察到 IRC 确认的反应。达拉非尼组的中位缓解时间为 6.3 周（首次肿瘤评估时间）。估计的中位反应持续时间为 5.5 个月。到试验分析时，DTIC 组中的 28 名患者出现进展，然后转用达拉非尼；在这些患者中，13 名 (46%) 获得了随后的部分缓解。

　　毒性与早期试验中观察到的相似，达拉非尼（dabrafenib）治疗常见的是皮肤表现（角化过度、乳头状瘤、掌跖红斑感觉异常）、发热、疲劳、头痛和关节痛。187 名患者中有 12 名 (6%) 患有 cuSCC/KA，3 名患者 (2%) 出现新的原发性黑色素瘤，光毒性罕见 (3%)。28% 的患者出现剂量减少，3% 的患者因毒性而永久停止治疗。微信扫描下方二维码了解更多：