哪些分子可用于预测奥希替尼(osimertinib)耐药性

　　哪些分子和临床生物标志物可用于更好地了解甲磺酸奥希替尼（osimertinib）耐药性并制定治疗策略？在这项对 143 名接受肿瘤二代测序的患者的队列研究中，EGFRT790M 突变的缺失在对奥希替尼耐药时很常见，并且与早期治疗失败和一系列竞争性耐药机制的发展有关，一些人预计（MET扩增，小细胞转化）和一些新的（获得性KRAS突变、可靶向基因融合）。血浆EGFR突变水平的早期变化可能表明可能的耐药模式。

　　将需要检测和靶向多种共存耐药机制的策略，以实现更持久地控制EGFR突变肺癌的耐药性。

　　奥希替尼（osimertinib）用于治疗EGFR-mutant非小细胞肺癌（NSCLC）与酪氨酸激酶抑制剂的抗性由介导的EGFRT790M突变。对奥希替尼的获得性耐药是一个日益严重的临床挑战，但人们对其了解甚少。

　　在接受评估的 143 名患者中，41 名（28 名 [68%] 女性）在对奥希替尼产生获得性耐药后进行了肿瘤下一代测序。在耐药时保持 T790M 的 13 名患者 (32%)中，9 名患者 (22%) 观察到EGFRC797S。在 T790M 缺失的 28 名个体 (68%) 中，检测到一系列竞争性耐药机制，包括获得性KRAS突变和可靶向基因融合等新机制。有 T790M 丢失的患者停止治疗的时间更短（6.1 个月 vs 15.2 个月），表明出现了预先存在的抗性克隆；这一发现在 110 名对奥希替尼耐药后进行血浆游离 DNA 基因分型的患者的验证队列中得到证实。在突变EGFR的连续血浆水平研究中治疗 1 至 3 周后，T790M 在耐药时的缺失与EGFR驱动突变水平的较小下降相关（下降100% 对 83%；P = .01）。

　　由 T790M 突变缺失介导的对奥希替尼的获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关。这些数据提供了晚期 NSCLC 耐药异质性的临床证据，并且需要能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药的策略的临床试验策略。

　　奥希替尼（osimertinib）已成为第一个获得监管批准用于治疗具有特定耐药机制的实体瘤的靶向疗法。尽管预计奥希替尼将进入治疗EGFR突变型 NSCLC的一线环境，检测和靶向特定耐药机制的挑战与一系列可靶向基因型相关，其中正在积极研究耐药性治疗。

　　我们的数据提供了异质性对奥希替尼治疗结果影响的临床证据，并表明可能存在两种类型的 T790M 阳性耐药性。在一些患者中，T790M 突变代表了主要的耐药机制，这些患者会对治疗产生更持久的反应。在具有异质耐药机制的患者中，T790M 突变亚克隆与具有不同耐药机制的亚克隆共存；仅针对 T790M 可能会带来短暂的好处。目前尚不清楚如何确定是否存在显性或次要 T790M 阳性人群。一些先前的研究发现，相对 T790M AF 的量化与对第三代 EGFR TKI 的反应程度相关，在我们的分析中，我们研究了血浆中相对 T790M AF 的这种计算是否可以表明 T790M 可能随后丢失，我们的数据没有显示出明确的预测能力。相反，连续的等离子体监测可以提供对后续电阻模式的洞察。

　　非 T790M 耐药机制的过度增长突出表明，多种耐药机制的共存是具有临床意义的现实——一些耐药机制不是在奥希替尼治疗期间获得的，而是与 T790M 共存。例如，在 osimertinib 之前 T790M 阳性的 1 例中，MET仅在 6% 的细胞中扩增；使用奥希替尼治疗后，该亚克隆成为主要的耐药机制，可在 94% 的细胞中检测到。先前已经描述了多重抗性机制的发现。Yu 等人在 155 名EGFR患者中的 4% 中发现了多重耐药突变- 突变肺癌和获得性耐药。然而，越来越多地使用 PCR 检测来检测 T790M 意味着可能无法检测到共存的耐药机制，尽管新出现的数据表明，血浆 NGS 方法可以在部分情况下检测与 T790M 共存的耐药机制。需要进一步的前瞻性研究来确定肿瘤或血浆的多基因分析是否能够足够可靠地检测竞争性耐药机制，以允许早期提供适当的基于奥希替尼的联合疗法。

　　T790M 缺失是一种潜在的令人困惑的临床状态，可能会被误解为对一线 EGFR TKI 重新敏感。我们的数据不支持这一假设；大多数情况下，T790M 的缺失与替代竞争抗性机制的发展有关。许多这些机制，如小细胞转化和MET扩增，已在 T790M 阴性获得性耐药中得到报道。然而，我们还发现了一个新发现的获得性KRAS突变，这是使用肿瘤 NGS 和血浆液滴数字 PCR 证实的。在 T790M 缺失患者中看到的各种复杂的耐药突变，包括几个获得性融合基因，突出表明需要更好的策略来预防或延迟耐药性的出现。由于 T790M 的缺失与早期耐药性有关，因此这种现象在常规临床护理中可能比前瞻性队列所暗示的更为明显；事实上，我们的事后机构队列中有 68% 的患者出现了这种情况，但前瞻性 AURA 队列中有 47% 的患者出现了这种情况（P = .03）。

　　我们的研究对治疗对奥希替尼（osimertinib）产生耐药性的患者具有潜在的重要意义。目前临床试验中有多种奥希替尼联合疗法，但选择正确的方法需要深入了解疾病生物学。对奥希替尼产生早期耐药的患者可能在其他肿瘤亚克隆中具有竞争性耐药机制，而发生晚期耐药的患者更有可能保持 T790M 和获得性 C797S；对于这些生物学上不同的人群，可以考虑不同的靶向治疗。旨在针对 T790M 阳性耐药和获得性对奥希替尼耐药的患者的新临床试验必须考虑所针对的耐药类型。对 T790M 进行重复测试将是对这 2 种生物学上不同的奥希替尼耐药类型进行分层的直观方法。另一种策略是通过开发防止耐药性发展的联合方法来提高奥希替尼的疗效。然而，奥希替尼（osimertinib）治疗后看到的一系列复杂的耐药机制使得任何单一组合方法都难以从整体上显着延迟奥希替尼耐药。

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