卡马替尼(capmatinib)在MET扩增晚期NSCLC患者中的应用

2021-11-24 作者: 康安途医疗旅游

  导致外显子 14 跳跃 (METΔex14) 的MET突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的强大分子驱动因素。卡马替尼(capmatinib)是一种高效、选择性的口服 MET 抑制剂,在一项针对晚期METΔex14 突变/MET扩增的 NSCLC患者的全球 II 期研究(GEOMETRY mono-1)中显示出具有临床意义的疗效和可控的安全性。我们根据MET状态(METΔex14 突变或MET- 放大)和治疗线(第一线 [1L] 或第二线/第三线 [2/3L])。起始剂量为 400 毫克,每天两次。主要终点是由盲法独立审查委员会评估的客观缓解率 (ORR)。一个关键的次要终点是反应持续时间(DOR)。在METΔex14 突变患者中,1L 组中,一名患者达到部分缓解(DOR 为 4.24 个月),另一名患者病情稳定。在 2/3L 组中,ORR 为 36.4%(95% 置信区间 [CI] 10.9%-69.2%),中位 DOR 不可评估,无进展生存期为 4.70 个月。一名患者(2/3L 组)根据独立的神经放射科医师审查显示脑部病变部分消退。在MET扩增的MET患者中基因拷贝数≥10,1L组ORR为100%(2/2例),2/3L组ORR为45.5%(5/11例),DOR分别为8.2和8.3个月。45 名日本患者中常见的治疗相关不良事件是血肌酐升高 (53.3%)、恶心 (35.6%) 和外周水肿 (31.1%);大多数是 1/2 级严重程度。总之,日本METΔex14/MET扩增 NSCLC患者对卡马替尼有效且耐受性良好,与总体人群一致。

  GEOMETRY mono-1 研究了卡马替尼(capmatinib)在METΔex14 突变或MET扩增的晚期 NSCLC患者中的安全性和有效性,并报告了在这些患者中的有希望的抗肿瘤活性,特别是以前未经治疗的患者和具有高METGCN 的患者。此外,在大约一半的METΔex14 突变 NSCLC 和可评估的基线脑转移患者中观察到颅内反应。

  在这里,我们描述了根据MET状态纳入 GEOMETRY mono-1 的日本患者的亚组分析结果。在METΔex14 突变的 NSCLC 患者中,1L 组中一名患者的最佳总体反应是 PR,另一名患者是 SD。在 2/3L 组中,ORR 为 36.4%。两组中几乎所有患者都显示肿瘤缩小,每组中一名患者的深度反应约为 80%。此外,在入组时在脑转移患者中观察到颅内反应。这些发现证实卡马替尼对日本METΔex14 突变的晚期 NSCLC患者有效(包括脑),并且与在整个研究人群中观察到的结果一致。在MET扩增的 NSCLC 和METGCN ≥ 10 的日本患者中,2/3L 组的 ORR 为 45.5%,1L 组的 ORR 为 100.0%。这些结果也与整个研究人群的结果一致,并表明MET扩增的 NSCLC患者也是卡马替尼治疗的候选者。

  这些日本患者的结果值得注意,因为大多数患者年龄≥65 岁,中位年龄为 68 岁,与总体研究人群相似,其中METΔex14 队列中的中位年龄为 71 岁,在METΔex14 队列中为 60-70 岁。具有METΔex14 突变的患者通常比没有这种突变的患者和EGFR突变的 NSCLC患者年龄大。由于各种原因,老年患者可能更难治疗,包括更差的功能状态、合并症的存在以及需要多种药物治疗。由于目前日本针对 NSCLC 的指南对 ≥ 75 岁患者的卡铂联合治疗或单一细胞毒性药物提出了“弱推荐”,因此标准的铂类联合治疗不一定是携带MET突变的老年患者的治疗选择。因此,在老年患者中,可以考虑使用靶向药物,包括 MET 抑制剂来代替传统的全身多药治疗。

  我们还在 45 名日本患者的完整队列中评估了卡马替尼的安全性。与全球人口相似,我们发现常见的 AE 是血肌酐升高、恶心和呕吐,其中大部分为 1/2 级。这些以及其他 AE,包括外周水肿、肺炎和肝功能障碍,都可以通过减少剂量/中断或其他认为必要的额外治疗来控制。考虑到卡马替尼的已知作用机制,包括肌酐转运的抑制,大多数 AE 是可预测的,而胃肠道毒性也是 MET 抑制剂的已知副作用。

  一些先前的研究已经在 NSCLC 中评估了卡马替尼,包括EGFR突变、MET失调的 NSCLC和日本晚期实体瘤患者(包括 15/44 患者的肺癌)。后一项研究是日本的 1 期研究,主要关注被确定为单药安全的卡马替尼的最大耐受剂量和/或最高研究剂量。尽管未确定最大耐受剂量,但已研究的最高安全剂量为 400 毫克,每天两次,片剂配方。

  卡马替尼(capmatinib)被 CYP3A4 和醛氧化酶广泛代谢。日本患者的 PK 参数与本研究中非日本患者的 PK 参数相似(数据未显示)。每天两次 400 mg 暴露后显示出 1.41 倍的中度蓄积,接近总体研究结果的 1.39 倍,表明卡马替尼的有效半衰期为 6.54 小时。此外,在日本 1 期研究和一项针对 c-MET 依赖性晚期实体瘤患者的国际 1 期研究中,未观察到明显的 PK 差异。

  这项研究的一些局限性值得一提,包括相对较小的样本量和非随机设计。因此,可能需要更大规模的研究来验证卡马替尼(capmatinib)在日本METΔex14 突变或MET扩增 NSCLC患者中的疗效和安全性,尽管这可能不可行,尤其是作为一线治疗,因为这种突变很少见.此外,日本 1LMETΔex14 突变或MET扩增 NSCLC患者组(即队列 5a 和 5b)各包含两名患者。因此,需要进一步的研究来证实卡马替尼作为一线治疗的可靠疗效数据。来自队列 6 和 7 的数据将进一步深入了解卡马替尼在METΔex14 突变(任何 GCN)或MET扩增(GCN ≥ 10)NSCLC。

  总之,这项研究的结果表明,卡马替尼(capmatinib)作为日本METΔex14 突变或MET扩增(GCN ≥ 10)晚期 NSCLC患者的一线或二线/三线治疗有效且耐受性良好。这些在日本患者中的结果也与在整个研究人群中观察到的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多:

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