卡马替尼(capmatinib)在MET扩增晚期NSCLC患者中的应用

　　导致外显子 14 跳跃 (METΔex14) 的MET突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的强大分子驱动因素。卡马替尼（capmatinib）是一种高效、选择性的口服 MET 抑制剂，在一项针对晚期METΔex14 突变/MET扩增的 NSCLC患者的全球 II 期研究（GEOMETRY mono-1）中显示出具有临床意义的疗效和可控的安全性。我们根据MET状态（METΔex14 突变或MET- 放大）和治疗线（第一线 [1L] 或第二线/第三线 [2/3L]）。起始剂量为 400 毫克，每天两次。主要终点是由盲法独立审查委员会评估的客观缓解率 (ORR)。一个关键的次要终点是反应持续时间（DOR）。在METΔex14 突变患者中，1L 组中，一名患者达到部分缓解（DOR 为 4.24 个月），另一名患者病情稳定。在 2/3L 组中，ORR 为 36.4%（95% 置信区间 [CI] 10.9%-69.2%），中位 DOR 不可评估，无进展生存期为 4.70 个月。一名患者（2/3L 组）根据独立的神经放射科医师审查显示脑部病变部分消退。在MET扩增的MET患者中基因拷贝数≥10，1L组ORR为100%（2/2例），2/3L组ORR为45.5%（5/11例），DOR分别为8.2和8.3个月。45 名日本患者中常见的治疗相关不良事件是血肌酐升高 (53.3%)、恶心 (35.6%) 和外周水肿 (31.1%)；大多数是 1/2 级严重程度。总之，日本METΔex14/MET扩增 NSCLC患者对卡马替尼有效且耐受性良好，与总体人群一致。

　　GEOMETRY mono-1 研究了卡马替尼（capmatinib）在METΔex14 突变或MET扩增的晚期 NSCLC患者中的安全性和有效性，并报告了在这些患者中的有希望的抗肿瘤活性，特别是以前未经治疗的患者和具有高METGCN 的患者。此外，在大约一半的METΔex14 突变 NSCLC 和可评估的基线脑转移患者中观察到颅内反应。

　　在这里，我们描述了根据MET状态纳入 GEOMETRY mono-1 的日本患者的亚组分析结果。在METΔex14 突变的 NSCLC 患者中，1L 组中一名患者的最佳总体反应是 PR，另一名患者是 SD。在 2/3L 组中，ORR 为 36.4%。两组中几乎所有患者都显示肿瘤缩小，每组中一名患者的深度反应约为 80%。此外，在入组时在脑转移患者中观察到颅内反应。这些发现证实卡马替尼对日本METΔex14 突变的晚期 NSCLC患者有效（包括脑），并且与在整个研究人群中观察到的结果一致。在MET扩增的 NSCLC 和METGCN ≥ 10 的日本患者中，2/3L 组的 ORR 为 45.5%，1L 组的 ORR 为 100.0%。这些结果也与整个研究人群的结果一致，并表明MET扩增的 NSCLC患者也是卡马替尼治疗的候选者。

　　这些日本患者的结果值得注意，因为大多数患者年龄≥65 岁，中位年龄为 68 岁，与总体研究人群相似，其中METΔex14 队列中的中位年龄为 71 岁，在METΔex14 队列中为 60-70 岁。具有METΔex14 突变的患者通常比没有这种突变的患者和EGFR突变的 NSCLC患者年龄大。由于各种原因，老年患者可能更难治疗，包括更差的功能状态、合并症的存在以及需要多种药物治疗。由于目前日本针对 NSCLC 的指南对 ≥ 75 岁患者的卡铂联合治疗或单一细胞毒性药物提出了“弱推荐”，因此标准的铂类联合治疗不一定是携带MET突变的老年患者的治疗选择。因此，在老年患者中，可以考虑使用靶向药物，包括 MET 抑制剂来代替传统的全身多药治疗。

　　我们还在 45 名日本患者的完整队列中评估了卡马替尼的安全性。与全球人口相似，我们发现常见的 AE 是血肌酐升高、恶心和呕吐，其中大部分为 1/2 级。这些以及其他 AE，包括外周水肿、肺炎和肝功能障碍，都可以通过减少剂量/中断或其他认为必要的额外治疗来控制。考虑到卡马替尼的已知作用机制，包括肌酐转运的抑制，大多数 AE 是可预测的，而胃肠道毒性也是 MET 抑制剂的已知副作用。

　　一些先前的研究已经在 NSCLC 中评估了卡马替尼，包括EGFR突变、MET失调的 NSCLC和日本晚期实体瘤患者（包括 15/44 患者的肺癌）。后一项研究是日本的 1 期研究，主要关注被确定为单药安全的卡马替尼的最大耐受剂量和/或最高研究剂量。尽管未确定最大耐受剂量，但已研究的最高安全剂量为 400 毫克，每天两次，片剂配方。

　　卡马替尼（capmatinib）被 CYP3A4 和醛氧化酶广泛代谢。日本患者的 PK 参数与本研究中非日本患者的 PK 参数相似（数据未显示）。每天两次 400 mg 暴露后显示出 1.41 倍的中度蓄积，接近总体研究结果的 1.39 倍，表明卡马替尼的有效半衰期为 6.54 小时。此外，在日本 1 期研究和一项针对 c-MET 依赖性晚期实体瘤患者的国际 1 期研究中，未观察到明显的 PK 差异。

　　这项研究的一些局限性值得一提，包括相对较小的样本量和非随机设计。因此，可能需要更大规模的研究来验证卡马替尼（capmatinib）在日本METΔex14 突变或MET扩增 NSCLC患者中的疗效和安全性，尽管这可能不可行，尤其是作为一线治疗，因为这种突变很少见.此外，日本 1LMETΔex14 突变或MET扩增 NSCLC患者组（即队列 5a 和 5b）各包含两名患者。因此，需要进一步的研究来证实卡马替尼作为一线治疗的可靠疗效数据。来自队列 6 和 7 的数据将进一步深入了解卡马替尼在METΔex14 突变（任何 GCN）或MET扩增（GCN ≥ 10）NSCLC。

　　总之，这项研究的结果表明，卡马替尼（capmatinib）作为日本METΔex14 突变或MET扩增（GCN ≥ 10）晚期 NSCLC患者的一线或二线/三线治疗有效且耐受性良好。这些在日本患者中的结果也与在整个研究人群中观察到的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多：