用卡马替尼(tabrecta)靶向cMET会损害肿瘤生长

2021-11-24 作者: 康安途医疗旅游

  cMET 受体的表达和激活与人类胰腺癌的肿瘤进展和化疗耐药有关。在这方面,我们在体外和体内评估了靶向 cMET 在胰腺癌模型中的效果。人(L3.6pl、BxP3、HPAF-II、MiaPaCa2)和鼠(Panc02)胰腺癌细胞系、内皮细胞(EC)和血管平滑肌细胞(VSMC)用于实验。此外,使用了对吉西他滨具有获得性抗性的人胰腺癌细胞系 MiaPaCa2 (MiaPaCa2(G250))。为了靶向 cMET 受体,使用了口服可用的 ATP 竞争性抑制剂卡马替尼(tabrecta)。通过生长测定、蛋白质印迹、运动测定和ELISA确定cMET抑制对癌症和基质细胞的影响。此外,原位异种和同基因小鼠(BALB-C nu/nu;C57BL/6)模型用于评估单独靶向 cMET 和与吉西他滨联合靶向 cMET 的体内功效。

  结果:

  卡马替尼(tabrecta)治疗会削弱胰腺癌细胞和内皮细胞中信号中间体的激活,尤其是当细胞被肝细胞生长因子 (HGF) 刺激时。此外,用卡马替尼处理后,癌细胞和 ECs 响应 HGF 的运动性降低。仅检测到对 VSMC 的轻微影响。有趣的是,MiaPaCa2(G250) 显示 cMET 表达增加,cMET 抑制消除了 HGF 对体外生长、运动和信号传导以及 DFX-缺氧 HIF-1alpha 和 MDR-1 表达的影响。在体内,单独使用卡马替尼治疗导致异种和同基因模型中原位肿瘤生长的抑制。类似于体外结果,用吉西他滨治疗后 cMET 表达增加,并且 cMET 抑制剂与吉西他滨的组合提高了原位同基因模型中的抗肿瘤能力。免疫组织化学分析揭示了对肿瘤细胞增殖 (Ki67) 和肿瘤血管化 (CD31) 的显着抑制。最后,即使在疾病晚期开始使用 cMET 抑制剂进行治疗时,吉西他滨与卡马替尼的组合也显着延长了原位同源肿瘤模型中的生存期。

  结论:

  这些数据提供的证据表明,靶向 cMET 联合吉西他滨可能对人类胰腺癌有效,并需要进一步的临床评估。

  已知外分泌胰腺中 cMET 和 HGF 的低水平表达。然而,当进行 PanIN 甚至侵袭性导管腺癌时,cMET 和 HGF 的表达都会大大增加。几项研究已将 cMET 信号的激活与胰腺癌模型中细胞内信号级联(如 PI3K/Akt、MAPK/ERK 或 FAK)的磷酸化联系起来,导致肿瘤细胞侵袭性、运动性和对吉西他滨治疗的抵抗。在目前的研究中,我们证实用 cMET 抑制剂卡马替尼(tabrecta)治疗癌细胞系显着削弱了 HGF 诱导的肿瘤细胞的生长和运动,至少部分是通过抑制 Akt、ERK 和 FAK 磷酸化。值得注意的是,在组成性条件下,没有检测到对癌细胞系的生长、运动和信号中间体的影响。这一点特别重要,因为已知基质是 HGF 和 Ide等人的主要来源。表明胰腺癌标本基质中的 HGF 表达与这些患者的不良预后相关。因此,通过 cMET 受体的旁分泌激活,胰腺癌细胞中致癌信号级联的磷酸化可能有助于胰腺癌的侵袭性。因此,用卡马替尼靶向 cMET 会否定这种机制似乎是合乎逻辑的。

  我们使用同基因原位胰腺癌模型来进一步评估我们的发现。这些模型的优势在于宿主中存在功能性免疫系统,以及适当的局部微环境。正如我们的体外数据所预测的那样,就原位模型中的肿瘤抑制而言,吉西他滨与 cMET 抑制剂卡马替尼的组合远优于单药治疗。有趣的是,这种效应与抑制肿瘤细胞增殖有关,检测到肿瘤细胞凋亡没有差异;这些结果与 Li等人先前报道的吉西他滨和 cMET 抑制剂组合引起的生长抑制一致。然而,与我们的研究相反,Li 和同事使用免疫功能低下的 NOD/SCID 小鼠与原代人胰腺腺癌细胞。关于细胞凋亡,Hage 及其同事的一项研究描述了当胰腺癌细胞系用 cMET 抑制剂和吉西他滨联合治疗时,体外显着增加。然而,这些结果并未得到体内实验的证实。总之,我们的研究证实了在胰腺癌患者中联合使用 cMET 抑制剂与吉西他滨的合理性。

  临床情况表明,大多数患者处于疾病晚期,需要使用解决这种情况的模型。我们对使用 cMET 抑制剂的策略特别乐观,因为我们发现用吉西他滨治疗的小鼠肿瘤强烈上调 cMET 受体。为了模拟临床情况,我们选择在同基因原位生存模型中的晚期肿瘤阶段应用卡马替尼。重要的是,在渐进性肿瘤生长阶段加入 cMET 抑制剂卡马替尼,再加上吉西他滨治疗,显着延长了小鼠的生存期。与 Avan 和同事在肿瘤植入后 5 天同时开始使用抑制剂和吉西他滨进行治疗相比,我们选择了更晚的时间点开始卡马替尼(tabrecta)治疗(肿瘤细胞接种后 20 天),并在 10 天时更早地开始使用吉西他滨。由于吉西他滨仍然是“一线”治疗,通常在肿瘤出现耐药后考虑其他治疗,我们觉得我们使用的实验模型更接近临床情况。微信扫描下方二维码了解更多:

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