奥西替尼(AZD9291)通过持续阻断ERK信号来克服原发性耐药

2021-11-24 作者: 康安途医疗旅游

  胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的脑肿瘤,缺乏有效的治疗方法。表皮生长因子受体 (EGFR) 被认为是 GBM 治疗的一个有吸引力的目标。然而,GBMs 对第一代和第二代 EGFR 抑制剂的反应非常差。第三代EGFR靶向药物奥西替尼(AZD9291)是一种新型的不可逆抑制剂。值得注意的是,AZD9291 具有优异的血脑屏障穿透能力,具有治疗脑肿瘤的潜力。

  方法:

  在这项研究中,我们评估了奥西替尼在临床前 GBM 模型中的抗肿瘤活性和有效性。

  结果:

  奥西替尼(AZD9291)对六种 GBM 细胞系显示出剂量响应性生长抑制活性。重要的是,AZD9291 抑制 GBM 细胞增殖的效率是第一代 EGFR 抑制剂的 10 倍以上。AZD9291 诱导 GBM 细胞周期停滞并显着抑制 GBM 细胞的集落形成、迁移和侵袭。在原位 GBM 模型中,AZD9291 治疗显着抑制肿瘤存活并延长动物存活。AZD9291 的潜在抗 GBM 机制与第一代 EGFR 抑制剂不同。与厄洛替尼相比,AZD9291 持续有效地抑制 GBM 细胞中的 EGFR/ERK 信号传导。

  结论:

  奥西替尼(AZD9291)在 GBM 的体外和体内模型中显示出有效的临床前活性。AZD9291已被批准用于治疗肺癌,具有良好的安全性和耐受性。我们的结果支持使用 AZD9291 进行抗 GBM 治疗临床试验的可能性。

  尽管靶向 EGFR 疗法在治疗上皮癌(例如肺癌)方面取得了显着成功,但其对 GBM 的治疗效果一直令人失望。GBM 依赖异常激活的 EGFR 通路但对 EGFR 抑制剂无反应的潜在机制尚未完全阐明。在这项研究中,我们发现第三代 EGFR 抑制剂 AZD9291 抑制 GBM 细胞的活性是第一代 EGFR 抑制剂的 10 倍以上,并显着延长了小鼠颅内 GBM 模型的存活时间。

  第一代 EGFR 抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是 ATP 结合的竞争性可逆抑制剂,因为它们是 ATP 类似物。第三代 EGFR 抑制剂奥西替尼(AZD9291)通过共价结合不可逆地抑制 EGFR 活性。因此,该药物比第一代EGFR抑制剂具有更高的活性和选择性。之前的报告和我们的结果表明,吉非替尼和厄洛替尼的 IC50在 GBM 细胞中超过 20 μM。鉴于以安全剂量达到所需血浆药物浓度的挑战,这种浓度的吉非替尼和厄洛替尼不太可能安全地应用于大脑。这可能是第一代EGFR抑制剂在临床试验中治疗GBM失败的原因之一。然而,在本研究中,AZD9291 抑制 U87 和 U251 GBM 细胞所需的 IC50小于 2 μM。重要的是,AZD9291 已显示出良好的穿透血脑屏障的能力。在小鼠中施用 25 mg/kg AZD9291 导致血浆和脑组织中的 AZD9291 浓度分别为 2.98 μM 和 7.13 μM。更重要的是,此前一项AZD9291治疗肺癌脑转移患者的临床试验表明,AZD9291有效清除脑内转移性肿瘤细胞。在我们的研究中,AZD9291 显着延长了颅内 GBM 模型小鼠的存活时间。总之,AZD9291可能是治疗GBM的合适的潜在靶向药物,因为其具有第一代和第二代EGFR抑制剂所不具备的特性,包括良好的活性和穿透血脑屏障的能力。

  大量研究证实EGFR异常激活是GBM发病的关键因素之一。在 GBM 中,EGFR 主要调节 AKT、RAF/ERK 和 STAT3 通路。细胞外 EGFR 突变持续激活 ERK/基质金属肽酶 1 (MMP1) 信号并增强 GBM 细胞的侵袭和增殖。我们发现 AZD9291 显着抑制 ERK 的磷酸化,但对 AKT 和 STAT3 的磷酸化水平没有影响。这些结果可能是由于在 GBM 中调节 AKT 和 STAT3 活性的其他关键分子。单独抑制 EGFR 并不能完全阻断 AKT 和 STAT3 活性。第一代和第二代 EGFR 抑制剂也主要抑制 ERK 通路。最近的报告表明,GBM 细胞中 ERK 通路的适应性激活介导了对厄洛替尼的主要耐药性。厄洛替尼治疗在短时间内抑制 GBM 细胞中的 ERK 磷酸化,但 24 小时后 ERK 磷酸化恢复,可能通过反馈途径重新激活。JNK/ERK 通路的抑制增强了 GBM 细胞对厄洛替尼介导的增殖抑制的敏感性。与厄洛替尼不同,本研究中的 AZD9291 持续抑制 EGFR 和 ERK 的磷酸化。这可能是 AZD9291 比第一代 EGFR 抑制剂抑制 GBM 细胞增殖 10 倍以上的原因之一。我们的数据表明 AZD9291 可能克服 GBM 细胞中对厄洛替尼的主要耐药性。这些结果也表明GBM细胞中异常的信号通路非常复杂,单一通路的抑制可能是无效的。

  总之,我们的研究表明,奥西替尼(AZD9291)比其他 EGFR-TKI 具有更好的抑制 GBM 细胞增殖的能力。AZD9291 显着延长了我们临床前 GBM 小鼠模型的存活时间。其潜在机制可能是 AZD9291 通过持续有效地阻断 EGFR/ERK 信号通路来抑制 GBM 细胞增殖。AZD9291 具有良好的血脑屏障通透性、肺癌治疗临床应用的批准以及良好的安全性和耐受性,我们的研究结果支持将奥西替尼(AZD9291)用作未来临床试验的不错选择。 微信扫描下方二维码了解更多:

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