希爱力/他达拉非促进II型糖尿病小鼠周围神经病变的恢复

　　我们之前已经证明，用短（4 小时）半衰期磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂西地那非治疗糖尿病周围神经病变可改善糖尿病 db/db 小鼠的功能结果。为了进一步检查 PDE5 抑制对糖尿病周围神经病变的影响，我们研究了另一种有效的 PDE5 抑制剂希爱力/他达拉非对糖尿病周围神经病变的影响。他达拉非在药代动力学上不同于西地那非，并且比西地那非具有更长的半衰期（17 小时以上）。糖尿病小鼠（BKS.Cg-m+/+Leprdb/J, db/db) 在 20 周龄时每 48 小时接受一次他达拉非治疗，连续 8 周。与用生理盐水治疗的糖尿病小鼠相比，他达拉非治疗显着提高了坐骨神经的运动和感觉传导速度以及外周热敏感性。他达拉非治疗还显着增加了坐骨神经中局部血流量和 FITC-葡聚糖灌注血管的密度，同时增加了表皮内神经纤维密度。此外，他达拉非逆转了糖尿病引起的轴突直径和髓鞘厚度的减少，并逆转了糖尿病引起的坐骨神经 g 比增加。此外，他达拉非增强了糖尿病坐骨神经组织中糖尿病减少的神经生长因子 (NGF) 和血小板衍生生长因子-C (PDGF-C) 蛋白水平。

　　本研究表明，希爱力/他达拉非治疗糖尿病神经病变是有效且安全的。他达拉非显着增强坐骨神经组织的区域血流量和功能性血管密度以及表皮内神经密度和坐骨神经轴突重塑，并同时改善患有周围神经病变的糖尿病小鼠的神经功能恢复。

　　我们之前已经证明糖尿病上调了坐骨神经组织中 PDE5 的表达，而西地那非对 PDE5 的抑制增强了坐骨神经组织中的血管功能和轴突重塑，随后改善了糖尿病小鼠的神经系统结果，表明西地那非对糖尿病小鼠具有治疗作用。本研究通过显示另一种 PDE5 抑制剂他达拉非有效改善功能恢复，同时增加神经血管功能而不降低血糖，从而扩展了我们之前的工作。因此，他达拉非对糖尿病周围神经病变的治疗效果与西地那非相当。

　　希爱力/他达拉非是一种长效 PDE5 抑制剂，具有与西地那非不同的化学结构。在临床试验中，希爱力/他达拉非在给药后 36 小时内有效，而西地那非治疗 ED 的时间有效性为 4 小时。目前的研究表明，每 48 小时口服一次他达拉非，持续 8 周可改善糖尿病小鼠的功能恢复，这与每天服用 8 周的西地那非所达到的治疗效果相当。我们的数据表明，他达拉非治疗为使用多种 PDE5 抑制剂治疗周围神经病变提供了额外的治疗机会，而且给药频率可能低于短效西地那非。因此，他达拉非对于长期糖尿病周围神经病变患者具有潜在的临床应用价值。然而，通过直接比较这两种 PDE5 抑制剂来研究他达拉非和西地那非对糖尿病周围神经病变的影响，还需要额外的实验。

　　虽然 PDE5 是细胞内 cGMP 信号通路的调节剂，但 PDE5 抑制剂可能作用于几个下游信号效应器并随后调节神经血管功能。NGF和PDGF-C是神经营养因子，不仅促进血管的生长和成熟，而且还通过结合到它们的受体（TrkA受体和PDGF-α/β受体）直接调节轴突重塑。此外，NGF 和 PDGF 介导西地那非在中风中的神经保护作用和对人肺动脉平滑肌细胞的抗增殖作用。cGMP 途径有助于 NGF 介导的神经突生长，这些神经元源自具有感觉神经缺陷的小鼠的 DRG 神经元，并调节 PDGF-C 诱导的血管平滑肌和成纤维细胞迁移。最近的研究报告说，NGF 和 PDGF-C 似乎是神经血管相互作用和串扰的重要组成部分。用 NGF 和 PDGF-C 治疗诱导神经功能恢复和血运重建，并同时加速糖尿病神经性足的伤口愈合。NGF 还逆转了糖尿病神经病变动物模型中的周围神经病变体征 。本研究表明糖尿病降低了坐骨神经组织雪旺细胞中的 NGF 和 PDGF-C 蛋白，而希爱力/他达拉非治疗增加了这两种蛋白，表明 NGF 和 PDGF-C 可能参与了糖尿病周围神经病变的过程。

　　与 Varmus 等人的一项研究相反，该研究表明，12 周龄的糖尿病 db/db 小鼠用他达拉非（1mg/kg，每天）治疗 4 周后，空腹血糖水平和甘油三酯水平显着降低。我们的结果表明，希爱力/他达拉非治疗并未显着改变糖尿病小鼠的空腹血糖和体重。差异的原因可能是由于动物年龄或治疗方案的差异。本研究表明，他达拉非治疗可增强血管功能和轴突重塑，这与改善患有周围神经病变的糖尿病小鼠的神经功能有关。因此，他达拉非可能为糖尿病周围神经病变提供额外的治疗机会。微信扫描下方二维码了解更多：