他达拉非(Tadalafil)在儿科肺动脉高压患者中的安全性

　　评估每日一次 (QD) 他达拉非（Tadalafil）在儿科肺动脉高压 (PAH) 患者中的药代动力学和安全性，为进一步研究建立合适的剂量范围。

　　方法：

　　这是一项开放标签、多中心、国际、多剂量递增研究。根据体重，年龄≥2 岁的患者被纳入 3 个队列中的 1 个队列：重量级（≥40 kg）、中等重量（25 至 <40 kg）和轻型（<25 kg）。每位患者接受他达拉非 QD 10 周：低剂量 5 周，然后高剂量 5 周。每个队列的剂量旨在产生在 PAH 成人中由 5-10 mg（低剂量）或 20-40 mg（高剂量）他达拉非产生的范围内的血浆他达拉非浓度。在整个试验过程中评估了1 个给药间隔期间的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCτ)、最大浓度和表观清除率，以及安全性和耐受性。

　　结果：

　　该研究招募了 19 名 2-17 岁、体重 9.9-76.0 kg 的患者。在所有患者中，他达拉非（Tadalafil）在高剂量时的中位（范围）稳态 AUCτ为 7243 (3131–13 088) ng•h/mL。未接受波生坦治疗的患者的浓度高于接受波生坦治疗的患者，但这两个人群均在各自服用 20-40 毫克 QD 的成年患者的范围内。他达拉非具有可接受的安全性，与他达拉非在成人中的已知安全性一致。

　　结论：

　　他达拉非（Tadalafil） 40 mg QD 用于≥40 kg 的患者，以及 20 mg QD 用于 <40 kg 且年龄≥2 岁的患者，适用于儿科 PAH 患者的进一步研究。

　　本研究中儿科患者的目标暴露范围基于他达拉非成人 PAH 患者的 3 期 PHIRST 研究的疗效和 PK 数据。该试验的主要疗效终点是 6 分钟步行距离，其改善呈剂量依赖性。他达拉非（Tadalafil）治疗 16 周后，无论是否使用波生坦，20 毫克和 40 毫克剂量的模型预测的 6 分钟步行距离增加 > 30 m。在成人 3 期试验中，只有 40 毫克剂量达到了统计学显着性；然而，数据显示服用 20 毫克他达拉非的患者和服用 40 毫克他达拉非的患者模型预测的 6 分钟步行反应只有很小的差异。

　　本研究中 PK 结果的评估具有挑战性，因为研究人群规模较小 (n= 19)，并且根据体重队列、剂量和波生坦状态分为较小的组。HW 队列中的患者在前 5 周接受 10 mg 治疗，然后在后 5 周剂量递增至 20 或 40 mg。大剂量治疗期间计算的 AUC 通常在服用 20-40 mg 他达拉非的成年患者报告的 AUC 范围内。由于 HW 队列中的儿科患者在 3 期研究中显示出与成人相似的 PK，因此在未来的研究中，可以推荐 40 毫克剂量的他达拉非（PAH 成人患者的批准剂量）用于 HW 儿科患者。

　　随着当前试验的进展，在剂量递增过程中面临更多挑战，即儿科患者的他达拉非（Tadalafil）暴露量通常低于试验前预测的水平。预测每个体重队列中低剂量和高剂量的建模和模拟结合了基于成人数据的异速生长缩放，但假设随着体型减小到年轻儿科患者的范围内，会产生典型的体重效应。这些模拟预测，随着体重从 HW 到 MW 和 LW 队列的减少，剂量会大幅减少。在完成 MW 队列后，更新了基于成人的模拟以纳入 HW 和 MW PK 数据，并将 LW 队列的低剂量重新定义为高于计划剂量。然而，在完成审判后，目前的研究数据表明，儿科患者（2-17 岁）的体重与他达拉非暴露量之间没有异速生长关系。从异速生长原理的合理假设开始，影响了低剂量以及 MW 和 LW 剂量递增的方向。

　　总之，他达拉非（Tadalafil）耐受性良好，本研究的总体安全性与他达拉非已知的安全性一致。综合考虑他达拉非剂量和目前的研究结果，服用 40 mg QD 且体重≥40 kg 或服用 20 mg QD 且体重 <40 kg 且年龄≥2 岁的 PAH 儿科患者的他达拉非暴露在接受 20-40 mg QD 治疗的成年患者的 AUC 范围。这些剂量适用于进一步的临床研究。微信扫描下方二维码了解更多：