肾功能损害对他拉唑帕尼(talazoparib)的影响

　　药代动力学 (PK) 研究表明，他拉唑帕尼（talazoparib）主要通过肾脏排泄以原形消除。目前的研究调查了不同程度的肾功能损害如何影响他拉唑帕尼的 PK，并评估了他拉唑帕尼在有/无肾功能损害的晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。

　　方法

　　患有晚期实体瘤且肾功能正常或通过估计肾小球滤过率测量的不同程度肾功能损害的患者（eGFR：轻度 = 60-89，中度 = 30-59，重度 = 15-29 mL/min/1.73 m2）是参加了这项开放标签、非随机、I 期研究。他拉唑帕利以 0.5 毫克/天的剂量口服给药，共 22 天。主要 PK 参数包括 0 至 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24）和稳态（第 22 天）时的最大观察血浆浓度 (Cmax)。还研究了安全性和耐受性。

　　结果

　　招募了 34 名患者。在第 22 天，与肾功能正常的患者 (n= 9) 相比，轻度 (n= 9)、中度 (n= 8) 或重度 (n= 8) 肾功能损害的患者分别有 12.2%、43.0%、 talazoparib AUC0–24和 163.3% 增加，talazoparibCmax分别增加 11.1%、31.6% 和 89.3%。他拉唑帕尼（talazoparib）通常耐受性良好，总体而言，不同肾功能组的治疗出现的不良事件特征没有显着差异。

　　结论

　　他拉唑帕尼（talazoparib）的暴露量随着肾功能损害的加重而增加。总体而言，该研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者（分别为 1 毫克/天和 0.75 毫克/天）的给药建议，并表明对于重度肾功能不全的患者，应考虑使用 0.5 毫克/天的较低起始剂量。

　　与肾脏排泄在他拉唑帕尼（talazoparib）清除中的主要作用一致，该 I 期研究的结果表明，他拉唑帕尼（talazoparib）暴露增加，药物清除减少，肾功能恶化。用于评估肾功能与 AUC0-24和 talazoparib CL/F之间关系的线性回归分析产生了一致的结果，无论是通过 BSA 标准化 eGFR、绝对 eGFR 还是 CLcr评估肾功能，从而在提供给药建议时支持肾功能评估的互换性。这些结果与之前的分析一致，该分析表明使用 MDRD 或 Cockcroft-Gault 得出的用于肾功能分类的药物给药方案在 88% 的患者中是一致的。尽管使用 CLcr作为肾功能输入的线性回归提供了对数据的最佳拟合，如通过调整系数衡量的决心。

　　相对于使用线性回归的肾功能正常患者，他拉唑帕利暴露的预计增加与轻度（分别为 16.2% 和 12.2%）或中度（分别为 56.8% 和 43.0%）肾功能患者的 ANOVA 分析相似。肾功能不全患者，但在数值上低于 ANOVA（分别为 96.4% 和 163.3%）。然而，ANOVA 分析（跨预定义肾功能组的分类分析）和线性回归模型（将肾功能视为连续协变量）的结果与轻度和中度肾功能不全患者的群体 PK 分析的结果大体一致。

　　当前对轻度和中度肾功能不全患者的剂量建议基于对晚期癌症患者进行的先前他拉唑帕尼（talazoparib）研究汇总数据的群体 PK 分析，该研究评估了肾功能不全对他拉唑帕尼（talazoparib） PK 的影响。根据该分析的结果，表明他拉唑帕利的 CL/F 降低了约 15% 和 38%（对应于稳态 AUC0-24在轻度和中度肾功能不全患者中分别约为 18% 和 61%），中度肾功能不全患者的他拉唑帕尼（talazoparib）剂量减至 0.75 mg，而轻度肾功能不全患者无需调整剂量。然而，由于数据不足，没有为严重肾功能不全的患者提供剂量建议。上述剂量建议使用 CLcr来定义肾损害类别，而不是本研究中使用的 eGFR。本研究的线性回归分析支持这些肾功能评估（BSA 标准化 eGFR、绝对 eGFR 和 CLcr）的互换性。基于预测的 AUC0–24使用线性回归模型的值，其中中度和重度肾功能不全患者的 talazoparib 暴露量分别增加了 56.8% 和 96.4%，中度肾功能不全患者的剂量减至 0.75 mg，重度肾功能不全患者的剂量减至 0.5 mg 将提供在肾功能正常的患者中，暴露量相当于 1 毫克。

　　晚期实体瘤患者通常可以耐受每日一次口服 0.5 mg 剂量的他拉唑帕尼（talazoparib），持续 22 天，但没有报告意外的安全性结果。TEAE 与他拉唑帕尼（talazoparib）的疾病特征和已知安全性特征一致，并且所有肾功能组的 TEAE 均无显着差异。尽管重度肾功能不全组的全因 SAE 发生率高于其他组，但研究人员认为没有任何 SAE 与 talazoparib 治疗有关。

　　在这项研究中，与肾功能正常的患者相比，轻度、中度和重度肾功能不全患者的血浆他拉唑帕尼（talazoparib）总暴露量分别增加了 12.2%、43.0% 和 163.3%。他拉唑帕尼（talazoparib）的表观肾清除率随着肾功能的恶化而降低。Talazoparib 普遍耐受，肾功能正常患者与轻度、中度或重度肾功能不全患者之间的 TEAE 特征无显着差异。总体而言，该研究证实了目前对轻度和中度肾功能不全患者（分别为 1 mg 和 0.75 mg 每天一次）的给药建议，并建议应将起始剂量降低为 0.5 mg 每天一次（本研究中使用的剂量）考虑用于严重肾功能不全的患者。微信扫描下方二维码了解更多：