帕博西尼/哌柏西利联合来曲唑治疗ER+/HER2−晚期乳腺癌绝经后妇女

　　PALOMA-2证实，一线哌柏西利/帕博西尼+来曲唑改善了雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2-阴性（HER2-）的绝经后晚期乳腺癌（ABC）妇女的无进展生存期（风险比，0.58；95%置信区间，0.46-0.72）。该分析评估了帕博西尼/哌柏西利相关的血液学不良事件 (AE)，并提供了管理这些 AE 的见解。

　　材料和方法：

　　患有 ER+/HER2−ABC 的绝经后妇女被随机分配 2:1 到来曲唑（每天 2.5 毫克，连续服用）加口服帕博西尼（每天 125 毫克；服用 3 周/停药 1 周）或安慰剂。在基线、第 1 天和第 15 天（前两个周期）以及后续周期的第 1 天进行安全性评估，包括白细胞、血小板和中性粒细胞绝对计数 (ANC)。

　　结果：

　　PALOMA-2 将 666 名女性随机分配至帕博西尼 + 来曲唑 (n= 444) 或安慰剂 + 来曲唑 (n = 222)。中性粒细胞减少是帕博西尼常见的 AE (95.3%)（3 级，55.6%；4 级，11.5%），通过剂量调整进行控制；经历 ≥ 3 级中性粒细胞减少症的患者与没有经历过 3 级中性粒细胞减少症的患者之间的无进展生存期相似。帕博西尼+ 来曲唑治疗中性粒细胞减少的中位（范围）时间为 15 (12–700) 天（等级 ≥ 3, 28.0 [12–854] 天）；每次≥ 3 级的中性粒细胞减少发作的中位持续时间为 7.0 天。亚洲种族和低基线 ANC 与 palbociclib 的 3/4 级中性粒细胞减少症风险增加相关 (p< .001)。

　　结论：

　　帕博西尼+ 来曲唑通常耐受性良好。中性粒细胞减少症是 ER+/HER2− ABC 女性中最常报告的 AE，在经历 ≥ 3 级中性粒细胞减少症的患者中，大多数是暂时性的并且可以通过剂量调整来控制，而不会影响疗效。

　　帕博西尼/哌柏西利在 PALOMA-2 中在雌激素受体阳性 (ER+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC) 接受一线帕博西尼 + 来曲唑的女性中显示出可接受的安全性。虽然血液学不良事件 (AE) 通常是抗癌治疗中预期的，并且通常具有临床意义，但 帕博西尼相关的血液学 AE，尤其是中性粒细胞减少症（最常见的 AE），是暂时的/可以通过剂量减少、中断或周期延迟来控制，这是在与化疗相关的更严重的中性粒细胞减少症形成对比。帕博西尼剂量调整降低了血液学 AE 的严重程度，而不会影响疗效，支持 帕博西尼+ 来曲唑作为 ER+/HER2- ABC 的一线治疗。

　　这项对 PALOMA-2 的详细安全性分析表明，帕博西尼/哌柏西利加来曲唑的组合在患有 ER+/HER2- ABC 的绝经后妇女中通常具有良好的耐受性，这些妇女之前未接受过针对晚期疾病的全身抗癌治疗。AE，包括治疗相关的血液学 AE，与 palbociclib 加来曲唑的已知安全性一致。治疗相关的血液学毒性，包括高发生率的中性粒细胞减少症，可以通过给药中断、剂量减少、周期延迟和/或标准药物治疗来控制。帕博西尼/哌柏西利的中性粒细胞减少症和其他血液学毒性的临床模式与 PALOMA-1 和 PALOMA-3 中的观察结果一致] 并且很少导致 PALOMA-2 中的永久性治疗中断；尽管中性粒细胞减少症的发生频率高于其他 AE，但发热性中性粒细胞减少症的发生率仍然很低 (1.8%)，并且这种毒性不会导致任何永久性治疗中断。在接受帕博西尼加来曲唑治疗的患者中，贫血和血小板减少症的发生率也更高，尽管其发生率远低于中性粒细胞减少症，而且这些血液学毒性的严重程度大多为 1/2 级。

　　与安慰剂加来曲唑相比，接受帕博西尼加来曲唑的患者中性粒细胞减少（任何级别）的发生频率更高（95.3% 对 18.9%）。然而，这种显着更高的中性粒细胞减少频率并未影响治疗持续时间，与接受安慰剂加来曲唑的患者相比，接受帕博西尼/哌柏西利加来曲唑的患者治疗时间更长（分别为 19.8 个月和 13.6 个月）。对于接受 palbociclib 加来曲唑的患者，发生任何级别中性粒细胞减少症和≥3 级中性粒细胞减少症的中位时间分别为 15 天和 28 天。在这项研究中，≥ 3 级中性粒细胞减少症（按发作）的中位持续时间为 7 天。尽管大约三分之二的 palbociclib 剂量减少归因于中性粒细胞减少症，但剂量减少似乎并未影响 PFS，表明维持了 palbociclib 的有效治疗水平。对这一观察结果的一个潜在解释是，需要减少剂量的患者可能经历的剂量延迟较少，因此，随着时间的推移，暴露可能与不需要减少剂量的患者相似。最近对 PALOMA-2 的暴露-反应分析表明，亚洲患者和非亚洲患者的 PFS 相似，尽管亚洲患者的剂量减少更频繁。这一发现可能是由于与非亚洲人相比清除率较低，亚洲患者的帕博西尼平均暴露量较高的结果。因此，在这两种情况下，随着时间的推移，剂量减少不一定会导致暴露量降低。

　　本研究的结果表明，亚洲种族和低基线绝对中性粒细胞计数等临床特征可能会增加发生 3/4 级中性粒细胞减少症的风险。此外，在 PALOMA-2 中对亚洲亚组的分析显示，与非亚洲人相比，亚洲患者的平均基线绝对中性粒细胞计数和中位数均值较低。这些观察结果强调了密切监测这些患者并在需要时进行剂量调整干预的重要性。然而，由于血液学 AE 严重程度似乎因患者而异，因此密切监测患者中性粒细胞减少症的建议应适用于所有接受帕博西尼的患者，作为减少更严重级别中性粒细胞减少症的发生率或复发的一种手段。

　　在 PALOMA-2 中，帕博西尼/哌柏西利来曲唑联合使用的耐受性良好，其安全性与之前临床研究中观察到的相似。中性粒细胞减少是与帕博西尼治疗相关的最常见 AE；然而，它很少导致永久停止研究治疗，并且发生发热性中性粒细胞减少症的风险很低。与其作用机制一致，帕博西尼诱导的中性粒细胞减少症通常是短暂的，并且可以通过剂量和治疗计划调整轻松管理，无需 G-CSF 支持，同时似乎在大多数 ER+/HER2- ABC 女性中保持 PFS 益处。微信扫描下方二维码了解更多：