肿瘤中克唑替尼的获得性耐药机制

　　多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼具有抗ALK易位非小细胞肺癌（NSCLC）的活性; 然而，获得性抵抗总是随着时间的推移而发展 ALK突变先前仅涉及三分之一的抗性肿瘤。试图评估抗性的替代机制和临床前策略，以在由EML4-ALK驱动的细胞系中克服这些。选择了NSCLC细胞系NCI-H3122（H3122：EML4 - ALK E13; A20）和衍生的抗性变体，其能够在1μM克唑替尼存在下生长。分析这些突变的ALK突变，对克唑替尼与其他TKI组合的敏感性，以及对其他酪氨酸激酶的激活。

　　有H3122克唑替尼抗性（CR）克隆都缺乏ALK激酶结构域的扩增或突变。为了评估可能的替代激酶是否作为这些抗性细胞中下游信号激活的“旁路”轨迹，我们进行了phosho-受体酪氨酸激酶阵列，证明CR克隆在暴露于克唑替尼之前和之后具有比H3122细胞更高的磷酸-EGFR信号。使用具有组合TKI抑制的双重ALK TKI（具有克唑替尼）的功能性方法作为可能靶标的二级筛选。克唑替尼+厄洛替尼（可逆EGFR TKI）和克唑替尼+ afatinib（不可逆EGFR / ERBB2 TKI）能够抑制H3122CR克隆的生长，证实EGFR活化是抗性机制。从培养基中除去克唑替尼使CR细胞重新敏化为克唑替尼。

　　在ALK易位NSCLC的临床前模型中鉴定出EGFR的激活作为克唑替尼抗性的机制。如果EGFR活化被确认为ALK TKI诱导的患者来源肿瘤耐药的主要机制，则可以探索ALK加EGFR TKI的这一重要NSCLC组的使用。

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