艾乐替尼(Alectinib)是怎么被发现的？

　　艾乐替尼（Alectinib）是由罗氏控股的Chugai公司研发而成的。通过高通量筛选技术对激酶化合物库进行筛选发现具有四环母核结构的衍生物C具有较好的开发前景。活性筛选发现，该衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有较好的抑制活性，而对c-Met几乎没有抑制活性，这表明，该衍生具有较好的选择性，且毒副作用较小。

　　因此Chugai公司通过结构优化发现，利用吡咯环替换呋喃环后，并在母核上引入氰基得到C1，活性测定发现，C1的活性提高了近千倍；随后再引入4-（3-氧杂环丁基）哌嗪片段后得具有全新骨架的衍生物C2，且研究发现，该衍生物的代谢稳定性得到了相应的提高。为进一步提高C2的选择性，Chugai公司对间变性淋巴瘤激酶进行了同源模建，对化合物C2进行了分子对接分析，发现在9-位引入乙基这样的一个亲脂性取代基，提高了选择性，得到了化合物C3。

　　继续对8-位取代基的结构进行优化，最终得到了具有开发前景的Alectinib。目前艾乐替尼已经上市，国内名为安圣莎，获批的适应症是ALK阳性肺癌，它可以一线治疗ALK阳性肺癌，也可以用于克唑替尼治疗失败的患者。艾乐替尼有效率高达80%-90%，脑转移与颅内进展风险降低超过80%。

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