雷利度胺可增强CAR-T的抗肿瘤作用

　　基于CAR-T细胞的肿瘤免疫治疗是治疗难治性血液系统恶性肿瘤的有效方法。然而，CAR-T细胞介导的强烈反应只在少数患者中观察到，并且CAR-T细胞在体内的扩增和持续大多是不可预测的。雷利度胺是目前批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤的免疫调节药物，同时临床试验用于治疗活化B细胞免疫表型的弥漫性大B细胞淋巴瘤。雷利度胺通过调节CRBN E3泛素化酶的活性增强抗肿瘤免疫应答,导致Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)转录因子泛素化增加,这反过来又导致肿瘤细胞表面各种受体的表达改变。

　　为了提高CAR免疫治疗的有效性，我们使用各种小鼠侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)模型，在体外和体内评估雷利度胺与CAR19 T细胞或CAR20 T细胞联合应用的抗淋巴瘤效果。将免疫缺陷型NSG小鼠与不同的人B-NHL细胞一起移植，然后用带有或不带有LEN的CAR19或CAR20 T细胞进行治疗。接下来，对CAR19 T细胞进行一系列体外试验，以评估它们在雷利度胺存在或不存在下识别B细胞后的反应和信号传导能力。

　　我们的数据表明，雷利度胺显著增强了CAR19和CAR20 T细胞在体内的抗肿瘤作用。此外，它在体外促进CAR19 T细胞产生干扰素γ，并通过CAR19蛋白增强T细胞信号传导。我们的数据进一步表明，雷利度胺通过直接作用于T细胞而不是对B-NHL细胞起作用。总之，我们的数据支持临床上使用雷利度胺来增强基于CAR的免疫治疗的有效性。

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