BRAF抑制剂达拉非尼的耐药原因

　　既往研究表明，MARK通路是驱动黑色素瘤肿瘤细胞生长、增殖和转移的关键分子通路。该通路上信号分子的基因突变，如常见的BRAF基因突变，可造成该通路活性过度增高，诱导肿瘤生成和转移。在此研究基础上，BRAF抑制剂，如维罗非尼（Vemurafenib）和达拉非尼（dabrafenib）先后通过研究和临床试验，获美国FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。转移性黑色素瘤患者在服用了BRAF抑制剂后几个小时或几天内，就可以观察到肿瘤代谢活性明显减退。但一段时间后便后耐药，那BRAF抑制剂耐药的原因是什么呢？

　　由于肿瘤的异质性，并不是每个肿瘤细胞都能被BRAF抑制剂所控制。该类药物也无法维持长期有效，肿瘤控制也只呈现短暂效果。目前临床试验数据显示，该类药物的中位无进展生存期（PFS）是6~7个月。虽然有些患者的肿瘤有效控制期已达4年多之久，但也有些患者在服用该类药物8~10个星期之后，CT检查显示肿瘤未被控制，呈现持续增长趋势。所以，总体而言，BRAF抑制剂耐药现象不容忽视。有些患者对BRAF抑制剂完全不敏感，从治疗之初就无任何效果，也有一些患者在使用了几周或是几个月之后才出现耐药。

　　目前研究表明，耐药的患者中，60%~70%有MARK通路的再激活。这些初治时具备BRAF突变的患者，最初由BRAF突变引起的该通路活性增加，在使用BRAF抑制剂后，通路活性得到有效抑制，肿瘤也在一定时间内得到控制，然而使用一段时间之后，信号通路再次被激活，导致肿瘤出现耐药。这其中有多种机制，涉及MARK通路上的不同基因分子，包括NRAS突变、BRAF扩增（如BRAF的剪切变异体的扩增）和MEK1/2突变等。

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